全球报告近640万新病例：寻找下一种结核病疫苗

2023-08-11

疫苗临床2期临床结果临床1期

自1921年人类首次接种卡介苗以来，就再也没出现过下一个被批准用于治疗结核病（TB）的疫苗了。然而，由于与结核病相关死亡人数仍居高不下，全球对新的结核疫苗的需求正在稳步上升。结核病是由结核分枝杆菌引起的，当受感染的个体将细菌排出到空气中（例如通过咳嗽）时传播。根据世界卫生组织（WHO）的数据，尽管在新冠大流行期间结核病病例有所减少，但目前其发病率却再次上升，全球报告了近640万新病例。研究人员预计，结核病的发病率将很快恢复至2020年之前的水平，成为全球最致命的传染病。卡介苗是一种减毒活疫苗，该疫苗也在被用于癌症治疗、预防Covid-19的研究，同时也被认为是治疗阿尔茨海默氏症的疫苗。然而，该疫苗对血液中已存在病毒抗体的人效果较差，因此排除了很大比例的一部分人。另外，该疫苗的效力也只有22%。卡介苗对成人的结核病预防作用很弱，但结核病却主要由成年人传播。尽管缺乏选择，但研究人员对正在研发的新疫苗仍然持谨慎乐观态度。牛津大学的疫苗学教授Helen McShane博士说：“23年前没有一款新的结核病疫苗进行临床试验，而现在我们却有12种处于不同开发阶段的疫苗在进行临床研究。”01 结核病的新进展在此前的一项Ⅰ期临床试验（NCT03722472）中，研究人员已经能够在患者身上测试第一个耐高温结核病疫苗。在这项试验中，患者分别接受热稳定版疫苗和非热稳定版疫苗两种治疗方案。结果显示，在两种方案中，参与者的抗体反应在最后一次接种疫苗后的6个月内仍然升高。传染病研究所（IDRI）正在开发一款ID93疫苗。试验研究了先前测试过的ID93 + GLA-SEDr佐剂亚单位疫苗的热稳定配方，由IDRI与美国国立卫生研究院（NIH）合作进行。据该试验结果显示，参与者在最后一次接种热稳定版疫苗和非热稳定版疫苗配方后的6个月内，体内的抗体反应一直保持升高。据该项试验的首席科学家 Fox表示，这是结核病疫苗研究的一个重要发展，因为目前的卡介苗必须冷藏。其解释道，这种新疫苗可以在37℃下储存长达3个月，从而使疫苗在结核病发病率较高的农村地区储存成为可能。Fox表示，与减毒活疫苗相比，佐剂蛋白亚单位疫苗是一种更安全的方法，因为其产生副作用的风险更小。佐剂能增强抗原特异性免疫应答。“现在有少数候选疫苗正在采用这种方法，并已进入Ⅱ期临床试验的有效性测试阶段。”美国国立卫生研究院（NIH）正在赞助一项在南非进行的ID93 + GLA-SEDr佐剂亚单位疫苗的II期试验。另外，丹麦哥本哈根Statens Serum研究所也在开发一种名为SSIH-56IC31的佐剂亚单位疫苗，用于预防结核病。McShane预测，新的疫苗管线也可以解决结核病的耐药性问题。“我们预计，所有在研疫苗将对耐药菌株和对药敏菌株一样有效”。比尔及梅林达·盖茨医学研究所（MRI）也赞助了一项广泛的、有2.6万受试者的III期试验，该试验研究的是一种蛋白质佐剂疫苗M72/AS01E，由M72重组融合蛋白和佐剂AS01组成。其最初由GSK研发，但其IIb期研究成功后公司却放弃了该项目。6月28日，比尔及梅琳达·盖茨基金会和惠康基金会宣布将提供5.5亿美元资金，用于推动结核病候选疫苗M72/AS01E的Ⅲ期临床试验。据盖茨基金会称，如果这项Ⅲ期临床试验成功，它有望成为逾百年来上市的第一种新结核病疫苗。据了解，有效性方面，临床2b试验结果显示，接受M72/AS01E的参与者有10名符合病例定义，即感染了肺结核，相比之下，安慰剂组有22名参与者符合病例定义，所以疫苗效力为54%。图：M72/AS01与安慰剂效力对比（来源：Phase 2b Controlled Trial of M72/AS01E Vaccine to Prevent Tuberculosis.）据GlobalData的数据显示，目前已有6种结核病疫苗处于III期临床试验。加马列亚联邦流行病学和微生物学研究中心正在开发一种名为GamTBvac的蛋白质亚单位疫苗；GC Biopharma GC Biopharma公司也在进行其减毒活疫苗GC-3107A GC-3107A的III期临床试验，以取代卡介苗（BCG）。此外，印度血清研究所也在开发自己的减毒活疫苗，以替代婴儿的卡介苗，也可用于成人。02 停滞不前的结核病研究由于病毒的复杂性以及研究兴趣和资金的缺乏，结核病疫苗的开发一直停滞不前，这种状况一直持续到大约20年前。“与大多数病毒通常有10或15个基因不同，结核分枝杆菌有3500个左右，我们不了解其毒力因素。我们也不明白为什么当20人感染结核分枝杆菌时，只有一个人生病，这是一个巨大的问题，”Schmidt说。开普敦大学分枝杆菌学和全球健康教授Keertan Dheda博士也表示：“我们不知道哪种生物标志物可以识别结核病的成功免疫力......几十年来，这一直是结核病疫苗开发面临的挑战之一，目前我们仍然没有一个好的应对之法。”病毒的复杂性和这些未知因素也可能给临床试验带来一些挑战，因为需要更大的患者队列。McShane解释说，结核病疫苗的效力试验涉及1000至1万名受试者，耗资数千万美元，可能需要5年以上才能完成。她补充说，在资金最少的情况下，研究人员必须仔细选择哪些候选药物值得进行这些研究所需的“大规模任务”。Dheda说：“阻碍研究的一个因素是资金。”Schmidt也补充道：“高收入国家没有市场，也没有大的疾病负担......通常，政策制定者会为自己需治疗的疾病提供资金。”结核病的临床试验主要通过慈善手段资助，但McShane表示，近年来该领域的研究在资金方面已经有了相当大的改善，这使结核疫苗研发在最近取得了一些进展。贫困和过度拥挤是导致结核病传播的关键因素，在全球范围内难以解决。“如果我们真的想改善结核病，唯一的希望就是有一种能够控制结核病的好疫苗，因为我们确实拥有更好的诊断和药物，但这并没有起到作用，”Dheda说。资料来源：[1]Pharma Fix: The quest for the next tuberculosis vaccine.Pharmaceutical Technology.By Akosua Mireku.March 24, 2023.[2]效力54%！102年无新疫苗问世，全球首款或将诞生？药智网.2023-07-03.