细胞疗法CMC审评，FDA关注哪些风险点？｜FDA华人系列之杜新

2024-03-10

细胞疗法免疫疗法基因疗法上市批准

// 杜新建议细胞治疗产品在早期就进行充分的CMC规划和研究。“早期临床如果解决不好CMC问题，将可能无法将产品顺利推入临床，甚至影响临床阶段进度以及上市后商业化成功与否。”FDA对细胞疗法CMC（Chemical Manufacturing &Control）审评的重视由来已久。拥有多年FDA生物药CMC审评经验的杜新博士表示，FDA将细胞基因疗法（CGT）产品视为特殊产品、独立于常规生物制品单独管理，还发布单独指南以指导细胞疗法的研发。CMC的重要性也体现在多个细胞疗法被FDA延缓上市或暂停临床。三款已上市CAR-T产品Breyanzi、Abecma和Carvykti，以及近期获批的全球首个TIL疗法Amtagvi，都曾因CMC问题被FDA退审发补。2023年底，诺华的CAR-T产品Kymriah被FDA挑战生产制造中的污染问题，科济药业因CMC合规问题被FDA暂停三款CAR-T产品的临床试验。近几年，中国细胞治疗研发和监管进度不断紧跟国际，熟知细胞疗法CMC环节的各项风险控制点尤为急迫和重要。杜新建议中国企业向FDA提交细胞产品新申请时，在早期就进行充分CMC规划和研究，深入理解FDA法规和指南，例如专门研究CAR-T研发指南中CMC要求以及CMC变更指南的关注要点，具体包括可比性研究、不具备可比情况时的具体措施。杜新博士埃格林医药首席执行官重要风险点在哪细胞产品是活性细胞药物，具有工艺技术复杂、保质期短、批量小、个性化强、起始原料有限且可变等特性，加上产品的新颖性使整个行业缺乏经验，其管理和审评更具挑战性。这些细胞产品的特殊性，也成为FDA在CMC审评时重点关注的风险点。研发客：细胞产品在CMC审评时重点关注的风险点有哪些？杜新：细胞产品保质期短，CAR-T在生产后要及时送至患者处，留给成品检测的时间很短，常规产品的无菌检测方式不适用，成品的无菌性检测成为一个技术难题。另外，CAR-T活细胞药物特性且个体化强，对给药技术和器械吻合性而言是很大的挑战，也给保证工艺一致性、降低批次与批次间差异带来了难题。一般情况下，小分子和抗体的产品精准度可以控制到95%，而CAR-T细胞生产工艺复杂且自体CAR-T供体存在差异，批次间的连续性和稳定性很难控制。研发客：如何控制细胞产品的批次间差异？杜新：首先是CAR-T产品生产的第一步，即患者起始细胞的采集、处理、储存、运输要有完整的分析方法、评估标准。而这个环节经常容易被忽略。对于异体CAR-T疗法，FDA还有一项特殊要求降低批件差异。因异体CAR-T以异体细胞作为起始原材料，因此除了常规检测项外，FDA还要确定异体供者的资格，要求申请人提交异体细胞供体的筛查和检测结果，证明供体是合格的。此外，还需要对每批产品建立身份链（Chain of Identity，CoI），即对细胞从采样、运输、生产、检测至回输最终治疗整个链条进行追踪标记，降低生产风险。如今这一方式也被很多细胞治疗产品研发公司所引用，例如复星凯特在其产品阿基仑赛上市初就建立了身份链和监管链（Chain of Custody，CoC）的电子化管理系统，实现对个体化定制活细胞药品的全链条质量管理。这些CMC风险控制点在FDA于2024年1月正式发布的《嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗的研发考量》【Considerations for the Development of Chimeric Antigen Receptor(CAR) T Cell Products Guidance for Industry】指南中被重点提及。杜新强调，这是FDA专门针对CAR-T产品的指南，尤其对CMC的要求占有很大篇幅，直接反映出CMC对CAR-T的重要性。在对指南的解析中，杜新尤其提到了病毒载体的CMC要求。他指出，载体不仅是CAR-T生产的关键原材料，还将CAR基因中的遗传物质递送入患者T细胞，因此FDA在CMC审评中对病毒载体的要求非常严格，除了常规的生产、测试、放行和稳定性规定外，还有对载体生物活性的功效检测；此外，在安全性方面，该指南重点关注载体的无菌性、支原体、内毒素和外来病原体的检测。CMC变更要点产品开发过程中，生产工艺的变更很常见也是必然的。工艺变更及可比性研究也正成为企业和监管部门关注的重点之一，特别是针对细胞和基因治疗产品。FDA对细胞产品的变更管理也特别关注，于2023年7月发布《人类细胞和基因治疗产品的生产变更和可比性》(Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products)指南草案（以下简称《FDA变更指南》）。这是FDA首个且专门针对CGT产品CMC变更出台的指南。巧合的是，我国药审中心也在同年6月推出《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答(征求意见稿)》（以下简称《CDE变更指南》）。研发客：根据指南内容，企业在CMC变更时的需要重点关注哪些方面？杜新：我建议变更开始得越早越好，在确证性临床研究开展之前就实施大量且重要的变更，最好在BLA申请的工艺验证、或3期临床之前完成重大变更。但这一点很难做到。产品工艺开发过程中不可控因素太多，在研发后期或提交BLA前发生重大变更也不可避免。如强生和传奇生物的Carvykti在BLA申请阶段遇到FDA退审发补。从公开的CMC审评报告中可以看到，FDA要求其在效价分析方法、产品放行验收标准等方面变更或补充数据，延长审评时间达三个月。当然，在变更前以及变更实施时，与FDA及时沟通交流必不可少。在重大变更以及每个临床阶段的节点都是沟通交流的关键时期，例如1期或2期临床结束后会议、BLA递交前会议，都可以将可能发生的变更与FDA进行充分沟通。CMC变更开始得越早越好，这一建议也在指南中被重点提及。《FDA变更指南》建议“在开始确证性临床研究之前引入任何广泛的生产变更”。《CDE变更指南》也同样提到了“原则上，应在确证性临床试验阶段开始前完成重大药学变更。”此外，根据指南内容，变更的可比性研究也是细胞产品发起CMC变更时的重点关注之一。可比性研究是为了证明变更不对产品质量产生不利影响，保证产品变更前和变更后的连贯性而发起的研究。当确证变更前后产品具有可比性，则变更可以顺利实施。研发客：当细胞产品经评估不具备可比性时，企业该如何操作？杜新：有两类不可比的情况，需要区分研究。第一类，如同《FDA变更指南》中所提，当可比性研究结果显示产品在安全性和/或有效性有明显改善，无法与旧产品保持连贯性，变更前后为不同产品，则不具有可比性。这种情况下，可以考虑以改良型新产品重新申报IND、开展新临床研究，这对企业而言是利好消息。《FDA变更指南》第一次明确且详细指出了需要提交新IND的CMC变更案例，共计7项。如改变产品的细胞起始物料，从异体供体变更为自体供体；改变产品中细胞类型，从CD4+和CD8+T细胞的混合物变更为单纯的CD4+T细胞。针对病毒载体也有两项，改变病毒载体的外壳或包膜、改变病毒载体的表达控制元件等。《CDE变更指南》中未单独对不具备可比性条件下如何操作进行解答，但提到了“CAR元件的氨基酸序列改变，建议按照新产品进行研究与申报”。可以看到，其重新以新产品申报的思路与FDA是一致的。另一类不可比情况是，如果临床阶段的产品可比性结果显示无法保证产品安全性、研究方案存在明显缺陷设计、或研究涉及不合理的重大疾病或伤害风险，则可能暂停临床研究。已上市产品在递交重大变更需事先批准补充申请（PAS）后，经FDA事前审批批准后才能实施变更放行产品，如遇到产品安全性无法保证等情况，也可能不批准实施变更。成也CMC，败也CMC研发客：在您的审评和研发工作经历中，是否有印象深刻的关于细胞疗法CMC的经历？杜新：我以一段2016年在某家企业时的工作经历为例。彼时公司研发的一款细胞产品中载体自身无法生产，而委托生产方的生产流程不符合cGMP要求，当时FDA也没有明确指南规定。经过多方沟通后病毒载体的生产商最终按照cGMP标准要求生产，产品的临床研究顺利推进。CMC是细胞治疗产品至关重要的环节之一，可以说“成也CMC，败也CMC”。严格的cGMP要求虽会暂时减慢产品的研发进程，但长远角度看，有利于载体和细胞成品的质量保证。再看全球首款CAR-T产品Kymriah。上市后即遇到产能供应量不足问题，销量也在2022年首次出现下滑，销售额同比下降8.7%。主要原因是受制造工艺影响，虽然Kymriah的疗效和安全性没问题，但生产制造失败率高，使其逐渐失去先发优势。不同生物药产品如细胞疗法、基因疗法、溶瘤病毒的临床试验设计和研究思路或有相似之处，但CMC的要求完全不同。早期临床如果解决不好CMC问题，将可能无法将产品推进入临床，甚至影响临床阶段的进度以及上市后商业化成功与否。下期预告：前FDA药物审评和研究中心资深审评官丁洪流博士，将分享FDA对CGT疗法的审评策略，例如RMAT认定、CGT指南的特点。点击下方标题，回顾FDA华人审评员访谈文章君实 PD-1通过FDA检查背后的故事|FDA华人系列之王刚四个案例了解FDA审评焦点|FDA华人系列之陈刚从FDA幕后到台前，定量药理经历了什么？|FDA华人系列之王亚宁肿瘤药研发能从慢病管理借鉴什么?｜FDA华人系列之肖申编辑 | 姚嘉yao.jia@PharmaDJ.com 总第2067期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com