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辅料 | 十二烷基硫酸钠在药物研发中的应用
2022-07-20
·
CPhI制药在线
仿制药
一致性评价
点击关注,星标CPhI制药在线十二烷基硫酸钠(
SLS
)是一种常用的药用辅料,它是阴离子表面活性剂,可作为药品的增溶剂、乳化剂、皮肤穿透剂、片剂和胶囊剂的润滑剂、润湿剂等,
SLS
的应用可能会影响到药品的质量、安全性和有效性。 1 1.
SLS
基本性质
SLS
是一种以十二烷基硫酸钠(C12H25NaO4S)为主的烷基硫酸钠混合物。其易溶于水,在乙 醚和氯仿中几乎不溶;pH值为7.0~9.5(10g/L水溶液);mp 204~207℃;密度为1.07g/
cm-3
(20℃);HLB值(亲水亲油平衡值)约为40;表面张力为25.2mN/m(0.5g/L,30℃的水溶液);临界胶束浓度为8.2mmol/L(2.365g/L,20℃)。
SLS
在正常贮藏条件下稳定,在酸性条件下会水解成月桂醇和硫酸氢钠,如在pH2.5或更低pH的水溶液中易发生水解,进而导致
SLS
有效成分含量下降。
SLS
应置于密闭容器中,并在阴凉、干燥和远离强氧化剂的地方贮藏。
SLS
是中等毒 性物质,能对皮肤、眼睛、黏膜、胃、上呼吸道产生刺激等急性毒 性反应。长期、反复使用SLS稀溶液能造成皮肤干裂和
接触性皮炎
。22. 各国药典
SLS
质量标准对比
SLS
作为常用的药用辅料,各国药典对其质量标准均有不同的规定和描述。例如:美国药典对烷基硫酸钠含量提出了质量控制标准,而中国药典和日本药典没有对此予以要求;美国药典和日本药典对总醇类提出了质量控制,《中国药典》2015版有总醇量的控制指标,但《中国药典》2020版取消了该指标;《中国药典》2020版对脂肪醇组成进行了控制,而美国药典和日本药典均没有予以控制;中国药典和日本药典对
SLS
水分提出了质量控制,而美国药典没有予以控制;中国药典对重金属含量提出了质量控制标准,美国药典和日本药典并没有予以控制;其他指标基本一致。 33. 在药物制剂处方中的应用 3.1增溶作用 SLS是分子中带有性质不同的亲水基和疏水基的两亲结构化合物,是一种在药物制剂中常用的增溶剂和助溶剂。在阿司匹林片剂处方中添加
SLS
可以起到一定的增溶作用,促进
阿司匹林
的溶出。在偏碱性条件下,
SLS
对槲皮素具有增溶作用。但在利托那韦片剂配方中使用了SLS以改善药品的润湿性,结果显示,样品在酸性介质中的溶解度却急剧下降。这是由于形成了难溶的
利托那韦
-
SLS
复合物所致。由此可知,
SLS
虽然是常规的增溶剂,但在不同的药物处方中也有反常情况出现,因此在药物研发过程中应予以关注。 3.2乳化作用
SLS
是乳剂中常用的乳化剂,用于配制O/W型乳剂基质。
SLS
的HLB值约为40,常用量为5~20g/L,而过高的用量对其降低表面张力的作用甚微。常与其他W/O型乳化剂(
单硬脂酸甘油酯
、脂肪酸山梨坦等)合用调节乳膏体系的HLB值,乳化效果更佳。 3.3抑菌作用
SLS
可使细胞膜崩解,它与膜蛋白疏水部分结合并与膜分离。研究表明,高浓度的SLS还能够破坏蛋白质中的离子键和氢键等非共价键,甚至改变蛋白质的构象。
SLS
对革兰阳性菌具有抗菌作用,对抑制金黄色葡萄球菌更有效。 3.4润滑作用
SLS
可在一般固体制剂中作为润滑剂使用,一般用量为10~30g/kg。将适量
SLS
应用于
塞来昔布
片剂的药用粉末混合物中,结果显示其润滑效率与硬脂酸镁相当,但不会降低片剂的可压性,此外,与含硬脂酸镁的片剂相比,含
SLS
的片剂还具有改善体外溶出度的作用。 3.5防静电作用
SLS
本身具有防静电能力,适合应用于微丸包衣。在微丸包衣的大部分时间内,微丸表面处于微润湿状态,部分解离的SLS具有一定的导电性,有利于消除静电,一般在包衣液中加入5~10g/L的SLS就可以达到防静电的效果。 3.6改进包衣粉或胶囊壳性能 包衣材料要求性质稳定、无毒、有弹性、不出现裂缝、不影响崩解,在包衣粉中加入SLS有利于改进包衣粉的性能。此外,在明胶中加入SLS可以增加胶囊壳的光泽度。提示在原研处方解析中,如果原研参比制剂处方中含有
SLS
成分,也有可能是原研参比制剂包衣层或胶囊壳中含有
SLS
,因此在制剂研究过程中要做综合全面的反向解析。 3.7影响药物吸收 ICH最新指南《基于生物药剂学分类系统的生物等效性豁免》中明确说明
SLS
可能影响药物的吸收,其影响药物吸收的风险应基于机制进行评估。翻转肠囊法研究了吸收促进剂对小肠吸收
苦参碱
的作用,结果发现加入2g/kg的SLS可增加
苦参碱
的离体小肠吸收。但美国FDA发表的一篇文章阐述了14种常用辅料对胃肠道渗透性的影响,其中指出当
SLS
用量小于50mg时,不会对
西咪替丁
和
阿昔洛韦
的吸收产生影响。在研究颊黏膜药物渗透率时发现
SLS
能够降低
咖 啡 因
和
地 西 泮
的通透性。上述研究结果说明
SLS
是否对药物吸收有促进作用不能一概而论,要具体药物具体分析。 4 4.在药物制剂分析中的应用及检测 4.1对药物溶出度的影响 SLS是药物溶出介质中常用的助溶剂之一,在《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中提到"对于不溶于水或难溶于水的药物,可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其他适当的表面活性剂,但需充分论证加入的必要性和加入量的合理性"。推荐使用SLS的质量浓度在0.1~10g/L内依次递增,特殊药品可适度增加用量。在按照中国药典配制pH6.8的磷酸盐缓冲液介质时,加入
SLS
后会产生沉淀,这是由于钾盐与
SLS
反应所致。按照日本药典记载的方法配制pH6.8的缓冲盐溶液并采用煮沸法溶解SLS,当温度稍微低于30℃时不产生沉淀,这可能与钾盐的浓度低有关。按照中国药典配制不含钾盐的pH6.8磷酸钠缓冲液,可以避免沉淀的产生。 4.2对药物检测的增敏作用
SLS
具有荧光性,在药物检测过程中具有显著的增敏作用。在建立银杏叶片剂中测定槲皮素含量的
SLS
增敏荧光新方法,结果显示,
SLS
在碱性(pH=9.12)介质中对槲皮素荧光增敏效果最好,在最大激发波长464nm、最大发射波长542nm处有强荧光发射峰。有报道将沙洛芬与铀酰结合成配合物,然后用SLS为表面活性剂将配合物进行包裹,可以达到增敏检测的目的。 随着仿制药一致性评价工作的深入,药用辅料在制剂中的作用越来越突出,十二烷基硫酸钠在较多仿制药和创新药制剂中多有应用。
SLS
具有增溶促渗作用,由于其在制剂处方中使用的比例一般不大,在低溶低渗药物中尤其需要定量分析其含量,并且要使用质量较好的
SLS
,以确保仿制药与原研药物同质同效。
SLS
作为一种多功能性的辅料,在未来的药学领域中将会得到越来越多的研究和应用。 参考文献: [1]祝红元,汪家众.固体十二烷基硫酸钠控制及检测[J].广东化工,2022,49(04):198-199+193. [2]朱雷,何训贵.十二烷基硫酸钠在药学研究领域中的应用[J].中国药剂学杂志,2020,18(06):288-295. 作者简介:沙罗,中药研发工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,致力于中药新药的研究开发。 智药研习社8月直播讲座报名速来投稿参与金笔奖征文,稿费丰厚!来源:CPhI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
-
适应症
Sjogren-Larsson综合征
接触性皮炎
靶点
ALDH3A2
药物
CM3
阿司匹林
利托那韦
[+7]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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