99%肿瘤患者把体内杀伤能力超强的免疫细胞扔了！现在知道还不晚

2024-04-25

免疫疗法细胞疗法

你是否也在手术后直接扔掉了肿瘤组织？你知道体内最宝贵的免疫细胞也被一同扔掉了吗？重要提示！ 99%的肿瘤患者都不知道，自己手术切除的肿瘤组织中深藏着杀癌能力最强的一群免疫细胞，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。而几乎所有患者的肿瘤组织在手术后仅取一小部分做成病理蜡块，其余部分就直接作为医疗垃圾处理掉，浪费了我们自身宝贵的抗癌资源！建议大家在手术前争得手术医生的同意，将新鲜手术组织保存，交由专业机构将TIL细胞提取，可以在术后回输预防复发，或者是先冻存起来，以备未来不时之需。因为手术后未经其他治疗时新鲜组织中的TIL细胞对肿瘤的杀伤能力才是最强的，一旦接受化疗和放疗，免疫细胞的杀伤能力会被削弱。具体的方法和冻存流程大家可以提交资料至全球肿瘤医生网医学部。深藏在实体肿瘤中的“宝藏”-肿瘤浸润淋巴细胞（TIL） TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指肿瘤浸润的淋巴细胞。 “在癌症的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。在手术切除的肿瘤组织中，我们发现大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，也是深藏在肿瘤中的宝藏！--免疫学泰斗，美国癌症研究院的外科主任Steven Rosenberg博士。” TILs细胞具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。为什么一定要在手术后将TILs细胞储存起来？它能做什么？研究表明， TILs细胞的数量会随着肿瘤的进展逐渐降低。并且手术后接受的辅助性放化疗在杀伤癌细胞的同时也会杀死正常细胞和体内的免疫细胞。一项针对宫颈癌的TILs治疗与肿瘤分期的研究，发现肿瘤末期的TILs中CD4+和CD8+细胞数量显著降低。另一项针对黑色素瘤TILs治疗与肿瘤分期的研究发现，T，NK细胞数量都会随着肿瘤的进展显著降低。因此，肿瘤患者在手术后第一时间将肿瘤组织中杀癌能力最强的这部分TILs细胞储存起来，在手术后或癌症复发时扩增回输到体内，这将是战胜癌症最宝贵的机会之一。什么是TILs细胞疗法？提起近两年声名大噪的的免疫疗法，很多人可能都已经知道PD-1和CAR-T，但这只是冰山一角，虽然PD-1让一部分幸运的晚期患者获得了免死金牌。但不尽人意的是，PD-1仅对20%~30%的患者起效；CAR-T疗法虽然给血液肿瘤带来了“治愈”希望，但是在占比高达90%的实体瘤中暂时没有突破性的进展。在实体肿瘤中最具潜力的TILS（肿瘤浸润淋巴细胞）疗法近两年终于打破了这一僵局。科学家现在已经研发出体外培养方法，把这些肿瘤组织中的特异性淋巴细胞TILs富集起来，再扩增回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好，这就是大名鼎鼎的TILs细胞疗法。 Rosenberg教授解释说，虽然其他类型的细胞免疫疗法使用血液中的循环T细胞不同，TIL治疗依赖于从患者身上取得的新鲜肿瘤组织。切除后，对从肿瘤活检组织中分离的肿瘤细胞DNA进行测序，以鉴定出在癌症中发现的突变。然后将突变的新抗原插入自体树突状细胞中，并与从肿瘤活检中分离的TILs共培养。然后通过其分泌的细胞因子（例如干扰素γ）来检测TIL的新抗原特异性识别，最终筛选出能够识别新抗原的TILs细胞，进行扩增，输回患者体内。简而言之，TIL治疗利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法。它的开创者正是免疫界泰斗Rosenberg及其团队。 Steven Rosenberg（NCI）资料显示，老爷爷今年已经78岁了，是世界著名的癌症学和免疫学专家，也是美国癌症研究院（NCI）的外科主任。 Rosenberg认为，癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤。过去三十年间，他和他的团队一直在致力做一件事情：如何发现并放大“打败”工作做得最好的那部分免疫系统细胞。这就是TIL--瘤浸润的淋巴细胞. TILs疗法与其他细胞免疫疗法有哪些不同？肿瘤的CAR-T，NK细胞疗法已经为大家所熟知，而TIL是完全不同于传统细胞疗法的一类新型疗法。 1.杀伤能力更强 TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而其他细胞免疫疗法大部分来取自血液，这直接决定了免疫细胞识别肿瘤的能力。据估计，肿瘤里分离出的免疫细胞，有60%以上能识别肿瘤，而血液里面分离的免疫细胞，不到0.5%。 2.找到特定突变，精准识别这种新型的疗法不是像传统的简单的扩增回输，而是要确定患者病例中特定的突变。之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞，这些细胞具有精准识别癌细胞的能力。 Rosenberg对常见胃肠道癌的患者的研究证明了不同患者之间免疫应答的独特性。通过对75位患者的生物学样本进行全外显子测序，确定了124个新抗原的TIL。他们发现，83％（62）的患者培养的TIL能够试别自体肿瘤细胞表达的1.6％的体细胞突变。99%的新抗原决定簇在每个癌症患者中都是完全不同的。因此，必须从每个癌症患者中取出细胞，确定哪些细胞可以真正识别和攻击癌症，将这些细胞进行培养，扩增才能起到治疗效果，这是非常复杂的。 3.强强联合，杀癌效果倍增！这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。 TILs疗法究竟是如何治疗肿瘤的？第一步，我们得到病人的肿瘤组织块，其中混杂着体积较大的肿瘤细胞（浅蓝色）以及体积小而圆的T淋巴细胞（红色，绿色，深蓝色）；第二步，肿瘤样本被运送到专有的GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养，在三周内产生数十亿TIL。第三步，在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群；第四步，用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下（红色），其余的丢弃（绿色，深蓝色）；第五步，用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞（DC）进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；第六步，患者开始一周的预处理治疗（清髓）以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内TIL的生长和激活。近80%患者肿瘤缩小或稳定！全球首款实体瘤TIL疗法lifileucel震撼上市！ FDA此次加速批准是基于代号为C-144-01 的Ⅱ期临床试验的卓越数据。值得一提的是，这是目前最大的黑色素瘤的细胞疗法 2 期研究！截止2022 年 7 月 15日，来自队列 2 (n=66) 和队列 4 (n=87) 的共 153 名晚期黑色素瘤患者接受LN-144(Lifileucel）治疗，中位随访时间长达 36.5 个月（超过3年）。值得一提的是，这些患者平均接受过3线治疗方案（1~9），并且所有患者都是在免疫检查点抑制剂 (ICI) 和靶向 BRAF/MEK 抑制剂治疗期间或之后均出现进展的极晚期患者，可用的标准化疗方案有效率仅为 4-10% ，总生存期仅为 7-8 个月。结果显示：客观缓解率（ORR）达到 31.4% ，疾病控制率（DCR）高达 77.8％！这意味着近 80% 的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定！其中包括 39 例部分反应（PR），还有 9 名非常幸运的患者靶病灶全部消失，达到完全缓解 (CR) ！从接受 lifileucel 治疗到最佳反应的中位时间为 1.5 个月，并且随着时间的推移反应加深。特别值得一提的是，在接受lifileucel 治疗2年后，7 名部分缓解（PR）的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解（ CR）！ Iovance 首席医疗官 Friedrich Graf Finckenstein 博士说：“我们的C-144-01 试验是抗 PD-1 治疗后晚期黑色素瘤细胞治疗的最大临床试验，我们认为在抗 PD-1 治疗初始进展后尽快使用 lifileucel 进行治疗是有充分理由的。lifileucel 一次性治疗的长期获益潜力是有希望的，FDA 此前已授予lifileucel 在晚期黑色素瘤中的再生医学高级疗法 ( RMAT ) 称号。” 好消息！实体瘤“克星”TIL疗法已登陆中国，国内患者可申请！ TIL疗法除了在黑色素瘤治疗中取得了卓越的数据，这款新型的免疫疗法在国际各大肿瘤学会议上公布的肺癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胆管癌、头颈部肿瘤等多种实体肿瘤临床试验数据也璀璨夺目，振奋人心！宫颈癌最新的数据显示，客观缓解率（ORR） 44% ，完全缓解率（CR） 11% ，疾病控制率（DCR）高达 85% 。肺癌最新的临床数据（2020AACR）显示，TIL疗法对于晚期肺癌可达到25%的总缓解率。肉瘤首次公布的截止到2020年6月1日的数据显示，客观缓解率（ORR）达到33.3%。卵巢癌的初步数据显示，结果显示，疾病控制率100%。一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。头颈癌：客观缓解率44.4%，87.5的患者肿瘤缩小。乳腺癌：一半患者的肿瘤缩小达到客观缓解，包括1名完全缓解（现在持续超过 5.5 年！原文链接：五年无癌里程碑！首位接受新型免疫疗法的乳腺癌患者宣布“临床治愈”）需要告诉国内病友的好消息是，中国的癌症患者迎来了好时代！近两年，中国的研究人员也研发出多种新型TIL疗法，救命新疗法不再遥不可及！据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法基础上经过改良，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验，包括以下实体肿瘤类型：肺癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、黑色素瘤、胆道肿瘤等实体肿瘤。已经有大量晚期患者成功入组并接受治疗。我们希望有更多的病友知道这个好消息，有更多的病友能够获益于这些新型的抗癌疗法，战胜癌症！全球肿瘤医生临床招募目前，国内多家癌症中心启动TIL细胞疗法临床实验，针对各类晚期实体瘤进行临床招募。想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。 lifileucel的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！并且随着国家和相关部门的重视，相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来