溶瘤病毒新产品设计越来越“花哨”
2023-06-09
疫苗临床1期
溶瘤病毒开发的困难其实早已是老生常谈，并且也没有谁交出了一份让人惊艳的答卷。不过令人惊讶的是，“中等生”的赛道还蛮拥挤的，五月以来新进入临床阶段的产品不止一个，大部分刚完成首例给药。（1）BioInvent&TransgeneBT-001：设计：基于Copenhagen OVV牛痘病毒毒株，被改造为包含CTLA-4抗体和GM-CSFCSF，通过以引发强大而有效的抗肿瘤反应。该CTLA-4抗体经过筛选，能更优异地消耗Treg的活性。2021年发表在J of ImmunoTherapy of Cancer上题为"Vectorized Treg-depleting αCTLA-4 elicits antigen cross-presentation and CD8 T cell immunity to reject ‘cold’ tumors"的文献验证了这种加强的Treg消耗能力。结果显示，与伊匹木单抗全身性给药相比，VVGM-αCTLA-4的瘤内给药实现了肿瘤限制性CTLA-4受体饱和，以及更强的Treg耗竭效果，这引起了抗原交叉呈递和更强的肿瘤特异性CD8 T细胞的全身性扩增，增加抗肿瘤免疫力。但检查点阻断作用也同样增强。疗效与FcγR介导的瘤内Treg耗竭相关。Journal for ImmunoTherapy of Cancer临床数据：其临床试验安排为1期作为单一药物进行评估，1/2a期展开联合帕博丽珠单抗的疗法。公布的1a期数据包含18例入组患者进行的单药治疗，平均分为三个剂量组。显示无安全问题。11名患者出现病灶稳定，其中10^6pfu剂量组2人、10^7剂量组5人、10^8剂量组4人。此外，共2例患者达到OR，注射病灶大小减少50%及以上。临床前试验检测了其脱靶水平和有效性。不过可以看到，虽然联用的治疗效果突出，但在临床前肿瘤模型中，BT-001单药治疗效果和PD-1抗体单药效果相似甚至稍低。官网TG6050：Transgene还有另一款单独开发的产品TG6050，也在五月份宣布完成首例给药。TG6050则是增强IL-12和全长CTLA-4抗体的表达，通过静脉给药途径治疗NSCLC。（2）Valo Therapeutics：PeptiCRAd-1设计：称之为“肽包被条件复制腺病毒”，即在肿瘤特异性腺病毒上“涂上”源自NY-ESO-1和MAGE-A3蛋白的肿瘤特异性肽疫苗，用于产生针对多种肿瘤抗原的强全身细胞毒性T细胞反应。官网其临床前研究展示了其联合帕博丽珠单抗的全身性抗瘤效果和抗PD-1复发能力，但并未展示单药效果。Mol Ther Oncolytics.（3）KaliVir：VET3-TGIVET3-TGI是基于牛痘病毒增强模板平台(Vaccinia Enhanced Template,VET)，经过修改以最大限度地提高病毒复制能力并增强静脉内递送和传播。VET3-TGI表达CXCR3、IL-12和TGF-β抑制剂，允许其有效地运输到肿瘤，激活抗肿瘤免疫反应并抑制免疫抑制活性。例如，其限制TGF-β1活性从而增强TME中的1型免疫应答。官网今年5月19日在ASGCT2023上的临床前数据表明：在三个临床前体内肿瘤模型中，VET3-TGI与对照病毒进行了比较，并显示出强大的治疗活性，CR达到100%，甚至在远低于同等临床剂量和存在预先存在的抗病毒免疫的情况下改变了TME。VET3-TGI治疗与1型炎症反应的大幅增加有关。1型炎症趋化因子的急剧增加，同时与TGF-β1相关的表达减少。与对照组相比，VET3-TGI在全身给药后显示出更好的肿瘤输送和更低的系统性毒性。对照组没选择标准疗法而是对照病毒，倒是可以突出其病毒改造工程带来的优势。小结还有三四家溶瘤病毒产品并未披露具体的创新细节，没有一一表述。国内亦诺微、复诺健都在这一领域相当活跃。其中例如，亦诺微正在同时推进至少三个溶瘤病毒管线，一款T3011在六月的ASCO公布1/2期数据；一款C5252在四月份获批IND；还有一款T7011也在四月份公布临床前数据。而这三款之中，最新研发的T7011也是最“花里胡哨”的。它被设计为表达CD19和BCMA，同时还携带趋化因子CCL5、PD-1抗体和IL-12基因。这比上述几家国外药企的产品都更为复杂。但是加的越多不代表效果越好。影响TME的细胞因子、趋化因子那么多，如何选择？很多产品还面临着单药数据差、联用毒性大的挑战，一定程度上也限制了应用的范畴，差异化消失。溶瘤病毒的迭代方向还未清晰。参考材料：1.biospace2.Semmrich M, Marchand J, Fend L, et al.Vectorized Treg-depleting αCTLA-4 elicits antigen cross-presentation and CD8+ T cell immunity to reject ‘cold’ tumors.Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:e003488. doi: 10.1136/jitc-2021-0034883.Ylösmäki E, Ylösmäki L,et al. Characterization of a novel OX40 ligand and CD40 ligand-expressing oncolytic adenovirus used in the PeptiCRAd cancer vaccine platform. Mol Ther Oncolytics. 2021 Feb 10;20:459-469. doi: 10.1016/j.omto.2021.02.006.4.各公司官网近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看，传递信息♥
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