百济神州重金的CDK2抑制剂，曾是跨国药企弃子

2023-11-26

引进/卖出临床1期

文|小药怪2023年11月21日，百济神州与昂胜医药（Ensem Therapeutics）达成合作，引进后者CDK2抑制剂ETX-197，交易总金额13.3亿美元，以及一定比例的销售分成，未披露首付款。与百济自研CDK4抑制剂管线形成互补，有望解决耐药，联合多种药物开发，用于多种肿瘤开发。借助2019年在国际药物化学顶刊JCO上一篇文章Cyclin-Dependent Kinase 2 Inhibitors in Cancer Therapy: An Update学习、理解CDK2抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）驱动细胞进入细胞周期的S期和M期。CDK2活性对于正常发育在很大程度上是可有可无的，但它与多种癌症类型的肿瘤生长密切相关。尽管CDK2在肿瘤发生中的作用一直存在争议，但新证据表明，选择性抑制CDK2可能对某些肿瘤具有治疗益处，有潜力用于抗肿瘤治疗。细胞分裂周期概览：DNA在S期复制，染色体分离在M期。S期和M期被两个分裂间期隔开，G1期，细胞生长和合成蛋白质，G2期，细胞准备有丝分裂。CDK3−细胞周期蛋白C刺激Rb磷酸化，影响G0/G1转变；CDK4/6−细胞周期蛋白D和CDK2−细胞周期素E介导的Rb顺序磷酸化减轻了对E2Fs活性的抑制，通过限制点，完成G1/S过渡；当细胞准备退出S期时，CDK2−细胞周期蛋白A直接磷酸化E2F以使其功能失活，从而阻止可能由持续的E2F活性触发的细胞凋亡；CDK1与细胞周期蛋白A或B的复合物在调节G2/M检查点和通过有丝分裂的进展中具有明确的作用。CDK2抑制剂可以单药也可以联用，单药用于CCNE1扩增卵巢癌，MYCN扩增神经母细胞瘤，KRAS突变肺癌 KRAS突变肺癌；联合BRD4抑制剂，BCL-2i抑制剂具有合成效应，同时联用CDK4/6抑制剂或BRAF/HSP90抑制剂可能解决耐药。正如前文所说，CDK2对于绝大部分正常组织可有可无，因为大部分细胞处于G0期，不需要进入分裂期，但对于高分裂组织情况就不同了，研究显示，睾丸组织高表达CDK2，CDK2缺失可能导致不育。CDK家族长得也很像，CDK2与CDK3最像，序列相似度高达74%，如何做出选择性也是个挑战。进一步讲，既往研究显示，CDK2抑制剂后，肿瘤会代偿性增殖，有补偿机制，这部分了解还很少。总结来说，CDK2，On-target off tumor毒性可能小（正常组织表达少）？Off-target (同家族/不同家族），on tumor/off tumor需要好好考虑。同时，需要好好了解肿瘤的压力选择下进化机制，要么单药用于某些缺陷肿瘤（合成致死），要么联合压制。文章发表的时候，列举了7款CDK2抑制剂，经查询至今已经大部分被放弃了，其中包括默沙东的Dinaciclib，以及拜尔的Roniciclib。2023年11月23日，全球靶向CDK2的管线共63条，其中47条管线被放弃（状态为终止/未报道/撤销/暂停），现存16条管线，其中II期/I期/临床前，分别为6/5/5。临床II期，集中于CDK2单靶点抑制剂开发，有Blueprint 的BLU-222及辉瑞的PF-07104091，用于血液肿瘤及多种实体瘤开发。临床I期，除去单靶点CDK2抑制剂，还有两款CDK2/4/6抑制剂，辉瑞的复方PF-07104091 + PF-07220060（CDK4抑制剂），算是很笃定CDK2抑制剂的跨国药企，开发用于乳腺癌；其它入局的企业还包括Incyte等，该赛道走的最快的中国企业为石药的SYH-2043。临床前，拜尔失败了一个，又牵手Cedilla Therapeutics，再来；中国企业同源康医药TY-0540也陷身其中。

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