TIL疗法：实体瘤治疗新希望，沙砾生物、华赛伯曼、卡替医疗等国内药企积极布局

2023-02-01

免疫疗法细胞疗法临床研究

关键词TIL疗法；ZLT-001；研究进展近日，智瓴生物自主研发的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）新药ZLT-001注射液在国内获得临床试验默示许可，用于治疗晚期复发或转移性宫颈癌。ZLT-001是华南区首个获批临床的肿瘤浸润淋巴细胞药物（TIL），通过从患者的肿瘤组织内分离出TILs，经过智瓴生物独有的YoungTIL-Exp技术平台，采用时间轴激活、靶向耦合化、TME抗扰等独特技术对TIL进行纯化，增强TIL的活性与对实体肿瘤杀伤能力，并将数量扩增到十亿甚至是百亿级以上，回输到患者体内实现快速、有效杀伤肿瘤细胞，控制肿瘤生长的目的。 01 TIL疗法TIL，即肿瘤浸润淋巴细胞，一种从肿瘤组织中分离出的浸润淋巴细胞。它存在于肿瘤组织间质中，是由CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞、NK细胞与γδT细胞等组成的异质性细胞群体。这些细胞是机体在发现体内的癌细胞后调动免疫大军中深入到肿瘤组织内部，对肿瘤有最强的识别、抵抗和攻击作用的一支“超能敢死队”。到达肿瘤内部后，通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细胞。此外，TIL还能调节机体免疫功能，提高机体对肿瘤细胞的杀伤能力。1982年，美国国家癌症研究所NCI的医学博士Steven A.Rosenberg等人首次发现了TIL可以抑制患者体内的恶性黑色素瘤细胞的转移能力。1988年，TIL最早被应用于临床，在转移性黑色素瘤中达到60%的客观有效率。TIL疗法是通过从患者自身肿瘤组织中分离出TIL，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。有数据表明，TIL经体外刺激扩增筛选处理后，其抗肿瘤效应比LAK细胞高50~100倍以上。与CAR-T疗法相比，TIL疗法无需经过工程化将CAR转入T细胞中使其具有特异性靶向肿瘤细胞能力，只需要筛选出特定突变的免疫细胞，然后在体外扩增并回输给患者，治疗成本低。而且，TIL疗法具有以下几个优势：（1）TIL本身来自肿瘤，具有合适的趋化因子受体系统，回输后可更好地浸润肿瘤组织；（2）TIL是非选择的肿瘤特异性杀伤T细胞，肿瘤特异性强，可靶向多种肿瘤抗原，克服肿瘤异质性问题；（3）经过体内选择，绝大多数TIL仅特异性识别肿瘤抗原，而不识别正常组织，具有良好的安全性。 02 TIL疗法：抗实体瘤“黑马”首款产品上市计划一再延迟TIL疗法被认为是目前实体瘤免疫治疗领域最具竞争力和产业化潜力的技术方向之一。然而，相较研发起步较晚CAR-T疗法、TCR-T TCR-T疗法，TIL进展却相对缓慢，至今仍未有任何产品获批上市。2022年8月，全球首款TIL疗法Lifileucel（LN-144）向FDA滚动递交治疗PD-1/PD-L1治疗后出现进展的晚期黑色素瘤的BLA。Lifileucel是Iovance利用引进自美国国立卫生研究院（NIH）的TIL技术开发的自体细胞疗法，2022年11月公布的其治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素的最新临床试验数据显示：在来自队列2（n=66）和队列4（n=87）的153名晚期黑色素瘤患者中，中位研究随访时间为36.5个月时，客观缓解率（ORR）为31.4%，其中包括9例完全缓（CR）和39例部分缓解（PR）。从Lifileucel输注到最佳缓解的中位时间为1.5个月，并且随着时间的推移疗效加深，药物整体安全性良好。然而，2022年11月，Iovance收到FDA关于Lifileucel补充检测验证信息和可比性数据的反馈，滚动上市申请延到2023年第一季度。值得一提的是，此前因为CMC问题，Lifileucel的上市申请计划遭遇延迟，从2020年末推迟至2022H1。Iovance是TIL疗法赛道的领头羊企业，在研管线有多款TIL疗法，其中LN-145曾被FDA授予突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后的复发、转移性或持久性宫颈癌。IOV-4001是一款在研基因编辑TIL疗法，利用了Cellectis的TALEN基因编辑技术敲除TIL细胞PD-1基因，增强TIL细胞的肿瘤杀伤力。Instil Bio也是一家专注于开发TIL疗法治疗癌症的生物制药公司，2019年获得Immetacyte公司的TIL技术许可，其ITIL-168是一款非基因修饰的TIL疗法，被开发用于治疗PD-1抑制剂耐药/复发的晚期黑色素瘤、NSCLC和宫颈癌等肿瘤。2021 AACR大会上公布的ITIL-168治疗晚期黑色素瘤患者的1期临床结果显示：经TIL治疗后，患者的总体客观反应率（ORR）为67%，其中完全缓解率（CR）为19%，部分缓解率（PR）为48%；疾病控制率（DCR）高达86％。2021年4月，ITIL-168被FDA授予治疗IIb~IV期黑色素瘤的孤儿药称号，然而2022年由于制造问题停止开发。Instil Bio另一款TIL疗法ITIL-306采用新型专有的CoStAR分子设计，该分子由叶酸受体α（FRα）激活，在肿瘤微环境中提供强大的共刺激信号。ITIL-306的首次人体试验采用无外源输注IL-2的临床方案。但受ITIL-168的制造问题影响，2022年12月Instil Bio自愿暂停ITIL-306临床研究的招募。 03 梦沙砾生物、华赛伯曼、原启生物等国内药企掘金TIL疗法领域我国药企也积极布局TIL疗法，目前已开发出多款在研产品，详见下表。不过相较国外TIL疗法产品进度，我国药企研发进度相对较慢，在研产品最高处于I期临床。全球部分在研TIL疗法资料来源：公开资料沙砾生物沙砾生物是专注于TIL研发及临床应用的创新型医药公司，拥有StemTexp®（一个高干性的TIL扩展工艺技术平台）、ImmuT Finder®（用于免疫调节靶点的发现）和StaViral®（高效的TIL编辑改造平台）三大核心技术平台，基于此已建立了5条管线。其中GT101进展最快，是国内首个获批临床的TIL疗法。2022年5月，该药在中国人民解放军总医院第五医学中心成功地完成首例患者入组。GT202是沙砾生物基于病毒工艺平台StaViral®开发的下一代TIL产品，其通过对比不同的载体设计使关键细胞因子X可在TIL细胞表面稳定表达，强化TIL产品的肿瘤杀伤和回输后体内的长期存续。在大量临床前试验中，GT202在体外展示出了显著优于非编辑型TIL的肿瘤杀伤能力、细胞因子释放和TCR多样性保持能力。值得一提的是，GT202在小鼠肿瘤模型中比非编辑型TIL产生了更好的抗肿瘤和长期存续能力，且对IL-2的依赖性显著降低。华赛伯曼华赛伯曼拥有2款TIL疗法，其中HS-IT201是通过基因改造而成的超级TIL产品，可克服肿瘤微环境的免疫抑制，进一步减少甚至避免IL-2的使用，同时提高TIL药物中有效细胞的占比，进而延长产品回输后细胞在体内的疗效维持时间。卡替医疗卡替医疗是我国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业，其自主研发的“超强型TIL”免疫细胞治疗技术借助“增强受体”和“扩增因子”等专利技术，通过对TIL细胞进行基因改造，使得TILs获得了攻克肿瘤微环境障碍的能力，以及在体内近乎无限复制扩增的能力的功能超级增强后的细胞，并凭借TILs对肿瘤的天然的特异识别性，从而同时解决肿瘤识别、克服微环境和高效扩增的三大难题，实现强效抑癌效果。值得一提的是，卡替医疗开发的第四代TIL产品ScTIL210无需借助手术组织获取TILs，仅需采集外周血中的TILs，突破了传统TIL疗法依赖于手术组织取材的局限。原启生物原启生物专注于肿瘤免疫新药的研发，但产品管线不限于TIL疗法，自主搭建了Ori TIL细胞高效扩增稳定可控培养平台，该平台拥有三大技术手段有效解决TILs体外扩增难度大、无特异性肿瘤残留检测方法以及制备成本高昂等瓶颈问题。3条TIL疗法管现中OriTIL-001进展最快，目前已进入I期临床。2021年9月公布的Ori®TIL-001治疗肺转移骨肉瘤的临床研究结果显示：截止至2021年9月6日，该项临床研究入组了12例青少年骨肉瘤肺转移IV期的受试者，显示该疗法具有出良好的安全性，且可达到稳定疾病，延长生存期的疗效。 04 总结作为一种过继T细胞疗法，TIL疗法进展缓慢，大多在研产品处于早期阶段，但其在实体瘤治疗中的潜力已经显现，且对PD-1/PD-L1治疗后出现进展肿瘤显现出治疗潜力。而且，研究人员还在不断研发新的技术平台来突破现有TIL疗法的局限性，通过工程化改造研发下一代更加安全有效的TIL治疗药物，期待未来TIL疗法可以在实体瘤治疗领域大放异彩。END👇关注药渡数据媒体矩阵👆👆👆👆扫码关注后回复【新年大礼包】，限时免费领取医药必备资料！