γδT也有双重作用：抗肿瘤+促肿瘤

2022-08-23

免疫疗法细胞疗法抗体基因疗法ASCO会议

肠内上皮内淋巴细胞(IELs)对抗病原体的第一线免疫，发挥着重要作用。γδT细胞在肠道内稳态淋巴细胞中占相当大的比例，也是浸润性结直肠癌(CRCs)的主要淋巴细胞群。在已有的研究中，因可直接杀伤肿瘤细胞，γδT细胞被认为是现货型细胞治疗的理想来源。但是γδT也有另一面，洛克菲勒大学的Daniel Mucida最近的研究发现(文献1），当γδT和肿瘤细胞待久了，就会被改变表型，具有促肿瘤进展的活性。γδT双重作用分泌IL-17的γδT细胞优先通过氧化磷酸化路径代谢，并和人体肿瘤负担增加、生存率低的表现相关。相对，分泌IFN-γ的γδT细胞与肿瘤预防和肿瘤预后良好相关。这些对比鲜明的T细胞图谱与人类和小鼠之间不同的T细胞受体(TCR)-Vγδ基因使用有关。肿瘤浸润γδT细胞的不同特征1. 人体样本样本来自7名CRC患者手术切除的肿瘤样本和其邻近的非肿瘤组织，单细胞RNA测序(scRNAseq)结果显示：在人CRC区域富集的γδT细胞与原发性产生IL-17的γδT细胞有相似之处：与非肿瘤部位相比，肿瘤区域提取出的γδT细胞显示其细胞因子相关基因增加，包括产生IL-17的相关基因，如CD9和LGALS3在基因簇2和5中呈富集表达。来自邻近非肿瘤区的γδT细胞显示出细胞毒性T淋巴细胞(CTL)或产IFN-γ的γδT细胞特征：总体上与抗肿瘤功能相关在基因簇0和1中，富集表达GZMB、CXCR3以及糖酵解相关基因ENO1和ALDOA。2. 小鼠模型涉及到的CRC小鼠模型包括：化学偶氮氧甲烷-葡聚糖硫酸钠(AOMDSS)结肠炎相关的结直肠癌(CAC)模型和遗传诱导性腺瘤性息肉性大肠杆菌(APC)缺陷模型。其结果显示：肿瘤浸润小鼠γδT细胞根据Vγ的使用由两个主要的功能组组成：Vγ7+和Vγ1+多克隆细胞，表现出抗瘤的细胞毒性程序(类似于人体富集于基因簇0和1中表达IFN-γ的亚群)和克隆扩增的PD-1+和分泌IL-17的Vγ6+Vγ4+细胞(类似于人体中富集于基因簇2和5中表达IL-17的亚群)。混杂因素的排除：其中存在的CD4+TCRαβ+ T细胞同样会分泌IL-17和IFN-γ，但其在肿瘤组织和邻近非肿瘤组织中的增加的促瘤或抑瘤能力相近，相对不影响γδT细胞的作用。小鼠上皮细胞Vγ1+和Vγ7+ γδT细胞的抗肿瘤活性结果显示：上皮内γδT细胞功能丧失或缺失和肿瘤数量增加相关。γδT细胞早期靶向Glut1可导致更高的肿瘤数量和肿瘤载量，且不影响肿瘤大小。相对地，晚期靶向Glut1则对γδT细胞造成的肿瘤荷载或肿瘤炎症发展没有影响。Glut1在γδT细胞维持中不发挥主要作用，但对γδT细胞发挥功能是必需的，具有免疫监视作用。尽管Glut1失活不会导致γδT细胞CD8a、PD-1或IL-17表达的变化，但和γδT细胞显著减少IFN-γ的分泌有关。不过同时，TCRαβ+CD8αβ+细胞产生IFN-γ的频率不受Glut1的影响。小鼠Vγ4+和Vγ6+肿瘤浸润γδT细胞的促肿瘤作用iTrdcΔRorc小鼠模型经Tamoxifen诱导后结果显示：若γδT细胞中晚期缺失表达Rorγt（T细胞产生IL-17相关的主要转录因子），则肿瘤大小降低；Vg6+和Vg4+亚群数量显著减少；晚期Rorγt靶向导致PD-1+-和IL-17产生频率降低（分别降低71.2%和39.08%）；肿瘤浸润CD11b+Gr-1int细胞显著减少；这一过程还受到常住细菌群落的变化的影响，与肿瘤负荷相关。因此数据表明，γδT细胞表达Rorγt是产生IL-17的Vg4+和Vg6+ TCRγδ+细胞积累的重要因素，这些细胞反过来促进了肿瘤微环境的形成。肿瘤浸润的IL-17+γδT细胞以微生物和TCR依赖的方式诱导肿瘤生长。γδT细胞治疗的进展γδT在CAR-T细胞的创新开发中算是一个进展较快、数据较好的分支。国际上同种异体γδT赛道的公司包括Adicet、LAVA Therapeutics、TC Biopharm、GammaDelta、IN8bio、Gadeta、ImCheck、Gimv、Juno、CytoMed等。进度较快的几款产品依然以AML等血液瘤为主要适应症，数据上主要突出较好的安全性。目前临床推进最快的是TC Biopharm的同种异体γδT产品OmnImmune，未加入CAR结构。2022年3月获得英国药监局MHRA批准进入2/3期临床。该公司同月才公布了1b/2a中期数据，共评估7名患者。2021年12月该公司还启动了γδT疗法TCB008治疗COVID-19的2期临床试验(NCT04834128)，预计招募12名参与者。几家中目前最近一次的数据更新为Adicet在2022年6月ASCO上公布的1期临床（NCT04735471）中期数据（CAR-γδT颠覆CAR-T：75% CR，25% CRS）LAVA和ImCheck则明确其目前管线中的CAR-γδT均靶向Vγ9Vδ2亚群。目前证明的“抗瘤+促瘤”双重作用其实和巨噬细胞也具有一定的相似性。临床开发细胞疗法，需要有针对性的筛选抗肿瘤亚群（IFNγ+γδT），排除促肿瘤亚群（IL-17+γδT）。参考资料Reis BS, Darcy PW, Khan IZ, Moon CS, Kornberg AE, Schneider VS, Alvarez Y, Eleso O, Zhu C, Schernthanner M, Lockhart A, Reed A, Bortolatto J, Castro TBR, Bilate AM, Grivennikov S, Han AS, Mucida D. TCR-Vγδ usage distinguishes protumor from antitumor intestinal γδ T cell subsets. Science. 2022 Jul 15;377(6603):276-284. doi: 10.1126/science.abj8695. Epub 2022 Jul 14. PMID: 35857588; PMCID: PMC9326786.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04834128https://ir.tcbiopharm.com/news/press-releases/detail/22/tc-biopharm-receives-mhra-and-research-ethics-committee近期热门视频更多精彩视频，尽在佰傲谷视频号，欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀点亮在看，传递信息♥