宜联生物HER3 ADCHER3 ADC被FDA暂停带来的思考
抗体药物偶联物ASCO会议
最近明星biotech宜联生物处于风口浪尖。6月17日，知名外媒Fierce Biotech报道了标题为“FDA因重大疾病风险而暂停BioNTech-MediLink ADC的临床试验”的新闻。FDA表示该试验已经导致3人死亡，存在“不合理且重大的疾病或伤害风险”。
而BioNTech在提交给美国证券交易委员会(sec)的文件中宣布，由于担心BNT326/YL202在较高剂量下可能会使人类受试者面临不合理的重大疾病或伤害风险，FDA已部分暂停了该药物的临床试验。
三周前，BioNTech在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上展示的幻灯片显示，截至2月4日，54名患者在I期试验中接受了BNT326/YL202治疗。第5剂量组4mpk的2例患者死亡，第7剂量组5.5mpk的1例患者死亡。并且，在6月4日的一次报告中，BioNTech表示，在治疗期间共有14人死亡，其中3人死于药物相关的副作用。而DS8201的推荐剂量是5.4mpk，可每3周一次静脉滴注。宜联的这款ADC无疑安全性告急，窗口出了问题。那么这款ADC结构是怎么样的？为什么会出现这么高的毒性呢？
图1 BNT326/YL202的7个剂量
在智慧芽新药情报库中输入关键词BNT326/YL202可以得到包括药物、药物交易、新闻、临床试验、临床结果、专利等71条结果信息。点开专利部分可以找到三篇专利，其中专利WO2023143263A1保护了YL-202，最早优先权日是2022年1月25日，申请日是2023年1月17日，发明人只有一个，正是宜联生物创始人之一蔡家强。
图2 智慧芽新药情报库搜索YL-202
公开信息中并未披露BNT326/YL202的结构，只能从这篇专利中推测。根据专利中对于表9的描述，如下图，和IgG1组相比，5mg/kg和1mg/kg剂量Her3-ADC-07(DAR8)对NCI-H358人非小细胞肺癌移植瘤型的肿瘤生长有显著抑制作用，并且呈现剂量梯度趋势。Her3-ADC-07 1mgkg组TGI为76.26%略强于Her3-ADC-21 5mgkg剂量组的TGI 75.74%。Her3-ADC-21 1mg/kg组TGI为29.92%，略强于Her3-C3-ADC-21 1mg/kg剂量组的TGI 24.11%。在专利表10中，anti-Her3抗体-药物偶联物对SW480移植瘤药效测试试验中，10mgkg和3mg/kg剂量Her3-ADC-07Her3-ADC-07对SW480人结直肠癌移植瘤模型的肿瘤生长有显著一定抑制作用，并且呈现剂量梯度趋势。
表1 移植瘤疗效试验
由下图的测试结果可知，10mg/kg和3mg/kg剂量Her3-ADC-07Her3-ADC-07对SW480人结直肠癌移植瘤模型的肿瘤生长有显著抑制作用，并且呈现剂量梯度趋势。并且Her3-ADC-07(DAR8)在小鼠、大鼠、犬、猴、人血浆中的稳定性好，体外孵育504小时(21天)后，生物活性分子A1释放量小于理论上最大释放浓度的1%。
表2 对SW480人结直肠癌移植瘤模型试验
值得一提的是专利中和第一三共的阳性药Patritumab Deruxtecan（三期临床）对比了临床前动物体内的安全性。Her3-ADC-07Her3-ADC-07在GLP毒理试验中的最高非严重毒性剂量为10mpk，是第一三共Patritumab Deruxtecan的三倍以上，不过也只比较了食蟹猴这个种属，并且也只是和文献数据进行对比。
图3 GLP毒理试验描述
Her3-ADC-07Her3-ADC-07的结构如下图所示，和阳性结构的主要差别在于使用了宜联平台的linker，并且毒素虽然也是喜树碱类结构，但是和Patritumab Deruxtecan以及DS8201的毒素Dxd有所区别，将Dxd的甲基和F取代替换成含氧的杂环。到底是毒素的微小改动还是平台linker的不稳定性导致安全性出问题，还有待后续的试验结果揭晓。如果是平台linker出现问题，那对于宜联平台其他分子来说可能也会蒙上一层阴影。
总结
基于目前临床观察到的安全性风险，宜联生物计划后续将把剂量降低，着重于4.0mpk以下剂量开展YL202的进一步开发，然而即使在DL4（3.0 mg/kg）剂量组，虽然没有发生死亡事件，但是其3级以上TRAEs发生率仍然高达90.0%。4.0mg/kg以下剂量是否能够做到的预期的药效和安全性仍然存在较大的不确定性。
宜联生物ADC基于其TMALIN平台开发了多款ADC管线，包括处于II期的B7H3靶向YL201、II期的HER3靶向YL202、I/II期的NaPi2b靶向YL205、I期的cMET靶向YL211、I期的DLL3靶向YL212、MSLN靶向YL215/ HBM9033、EGFR靶向YL221/HLX42、PD-L1靶向YL222/HLX43。这些项目已公开首付款约2亿美元，里程碑付款最高至少约50亿美元，还有销售额的特许权使用费分成。
这些国内转让和出海成绩单证明了宜联的创新能力，并且也收获了巨大的回报，可谓是国药创新药希望之光。期待宜联能尽早走出阴霾，给低迷的创新药带来更多阳光。
参考资料：
1.https://mp.weixin.qq.com/s/rUL1c4t4ig8jEsYNO4QrLQ.
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