以SERCA2a为例,使用AAV治疗心脏的临床开始于Roger J. Hajjar博士领导的使用AAV1递送SERCA2a。(又名MYDICAR)SERCA2a基因过表达可增强肌浆网钙泵逆浓度梯度重新摄取心肌细胞内钙离子,从而改善心肌高钙环境。在广泛小动物,大动物,体外的临床实验中,AAV1-SERCA2a均证明了AAV1改善了心肌收缩性。然而,2007年在患者中开展的I/II a期试验CUPID却并不如人意。尽管早期试验证明有临床事件减少,但2015年随后发布的临床数据表明,AAV1/SERCA2a在测试剂量下并未改善心力衰竭和射血分数降低患者的临床进程,临床也随之终止。这一失败导致了开发MYDICAR的Celladon公司因此一蹶不振,裁员80%,最后不得不选择与Eiger公司合并,而后MYDICAR也遭到“雪藏”。而对于AAV临床失败的原因,研究人员也有对此的解释,在他们检查了不幸死亡或接受心脏移植的受试者的心脏后发现,在分析的组织中几乎没有发现病毒载体基因组,这表明基因转导有缺陷,而不是转基因功能无效,这一结果表明,递送问题仍然是AAV的首要需要解决的问题。以AC6为例,2016年Hammond等人报道了Ad5.hAC6(研发代码RT-100RT-100)在心衰患者中的安全性和有效性数据,但其结果并不理想。虽然在心力衰竭患者中冠状动脉内递送Ad5.hAC6似乎是安全的,(基因治疗组和安慰剂组患者均有出现不良事件,其中不良事件指住院或死亡,但两组之间并没有统计学上差异。)但在一些关键指标上Ad5.hAC6的有效性似乎并不足以证明自己。同患者基因治疗组与安慰剂组比较,患者的运动耐量无显著差异。而评价心衰的重要指标射血分数(EF值)在4周时较安慰剂组上升(P<0. 04),但在12周时EF值又无统计学差异(P = 0. 16)。在住院率方面,基因治疗组患者的住院率为9. 5%,而安慰剂组的住院率为28.6%(P = 0.1)。这些结果似乎表明Ad5(腺病毒)在心脏内递送具有持久性问题,研究人员也在发表论文中认为需要III期临床试验进行摸索。然而,可惜的是,进行该治疗的公司Renova Therapeutics在2019年时以重新评估RT-100RT-100的临床开发计划和战略为由撤回了III期临床,从该公司官网也并无后续太多关于RT-100RT-100的信息了。 总体而言,BMS终止合作的做法完全在意料之中,两家公司选择合作的2015年本就不是心衰AAV治疗的好时间,毕竟MYDICAR就是那段时间暂停的,隔了7年时间再选择停止,可能是为这没有意义的长跑划下了一个句号。 参考来源:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00534703?term=SERCA2a+AAV&draw=2&rank=1Hammond HK, Penny WF, Traverse JH, Henry TD, Watkins MW, Yancy CW, Sweis RN, Adler ED, Patel AN, Murray DR, Ross RS, Bhargava V, Maisel A, Barnard DD, Lai NC, Dalton ND, Lee ML, Narayan SM, Blanchard DG, Gao MH. Intracoronary Gene Transfer of Adenylyl Cyclase 6 in Patients With Heart Failure: A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2016 May 1;1(2):163-71. doi: 10.1001/jamacardio.2016.0008. PMID: 27437887; PMCID: PMC5535743.