更新于：2024-05-01

SDF-1

C-X-C基序趋化因子配体12

更新于：2024-05-01

基本信息

别名

趋化细胞因子CXCL12、C-X-C motif chemokine 12、C-X-C motif chemokine ligand 12

+ [21]

简介

Chemoattractant active on T-lymphocytes and monocytes but not neutrophils. Activates the C-X-C chemokine receptor CXCR4 to induce a rapid and transient rise in the level of intracellular calcium ions and chemotaxis. SDF-1-beta(3-72) and SDF-1-alpha(3-67) show a reduced chemotactic activity. Binding to cell surface proteoglycans seems to inhibit formation of SDF-1-alpha(3-67) and thus to preserve activity on local sites. Also binds to atypical chemokine receptor ACKR3, which activates the beta-arrestin pathway and acts as a scavenger receptor for SDF-1. Binds to the allosteric site (site 2) of integrins and activates integrins ITGAV:ITGB3, ITGA4:ITGB1 and ITGA5:ITGB1 in a CXCR4-independent manner (PubMed:29301984). Acts as a positive regulator of monocyte migration and a negative regulator of monocyte adhesion via the LYN kinase. Stimulates migration of monocytes and T-lymphocytes through its receptors, CXCR4 and ACKR3, and decreases monocyte adherence to surfaces coated with ICAM-1, a ligand for beta-2 integrins. SDF1A/CXCR4 signaling axis inhibits beta-2 integrin LFA-1 mediated adhesion of monocytes to ICAM-1 through LYN kinase. Inhibits CXCR4-mediated infection by T-cell line-adapted HIV-1. Plays a protective role after myocardial infarction. Induces down-regulation and internalization of ACKR3 expressed in various cells. Has several critical functions during embryonic development; required for B-cell lymphopoiesis, myelopoiesis in bone marrow and heart ventricular septum formation. Stimulates the proliferation of bone marrow-derived B-cell progenitors in the presence of IL7 as well as growth of stromal cell-dependent pre-B-cells (By similarity).

关联

项与 SDF-1 相关的药物

Dociparstat sodium

靶点

CXCR4 x SDF-1

作用机制

CXCR4拮抗剂 [+1]

在研机构

Cantex Pharmaceuticals, Inc. [+1]

原研机构

Cantex Pharmaceuticals, Inc.

在研适应症

新型冠状病毒感染

非在研适应症

急性肺损伤 [+7]

最高研发阶段临床3期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Emilimogene sigulactibac

靶点

SDF-1

作用机制

SDF-1刺激剂 [+2]

在研机构

Ilya Pharma AB初创企业

原研机构

University of Uppsala

在研适应症

糖尿病足溃疡 [+2]

非在研适应症-

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

Olaptesed Pegol

靶点

SDF-1

作用机制

SDF-1拮抗剂

在研机构

TME Pharma NV

原研机构

TME Pharma NV

在研适应症-

非在研适应症

慢性淋巴细胞白血病 [+6]

最高研发阶段临床2期

首次获批国家/地区-

首次获批日期1800-01-20

项与 SDF-1 相关的临床试验

NCT04901741 / Not yet recruiting临床2期

An Open-label Phase 2 Study of Olaptesed Pegol (NOX-A12) Combined With Pembrolizumab and Nanoliposomal Irinotecan/5-FU/Leucovorin or Gemcitabine/Nab-paclitaxel in Microsatellite-stable Metastatic Pancreatic Cancer Patients

The purpose of this study is to provide a go/no-go decision for a randomized expansion study by assessing the disease control rate (DCR) at 6 weeks for the combination of olaptesed pegol on top of pembrolizumab and (Arm 1) nanoliposomal irinotecan, 5-FU and leucovorin or (Arm 2) gemcitabine and nab-paclitaxel, to assess safety and tolerability and time-to-event endpoints.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构

TME Pharma NV

[+1]

NCT04571645 / Terminated临床3期

A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Dociparstat Sodium in Combination With Standard Chemotherapy for the Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia

Phase 3 study to evaluate the efficacy and safety of dociparstat sodium in adults with newly diagnosed untreated acute myeloid leukemia (AML) with adverse or intermediate genetic risk.

开始日期2021-04-30

申办/合作机构

Chimerix, Inc.

NCT04389840 / Terminated临床2/3期

A Phase 2/3 Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Dociparstat Sodium for the Treatment of Severe COVID-19 in Adults at High Risk of Respiratory Failure

This was a randomized, double-blind, placebo-controlled Phase 2/3 study to evaluate the safety and efficacy of dociparstat sodium in adult patients with acute lung injury (ALI) due to Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). This study was designed to determine if dociparstat sodium could accelerate recovery and prevent progression to mechanical ventilation in patients severely affected by COVID-19.

开始日期2020-07-08

申办/合作机构

Chimerix, Inc.

100 项与 SDF-1 相关的临床结果

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100 项与 SDF-1 相关的转化医学

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0 项与 SDF-1 相关的专利（医药）

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10,238

项与 SDF-1 相关的文献（医药）

2024-04-01·The Journal of experimental medicine

CXCL12+ dermal fibroblasts promote neutrophil recruitment and host defense by recognition of IL-17.

Article

作者: Kellen J Cavagnero ; Fengwu Li ; Tatsuya Dokoshi ; Teruaki Nakatsuji ; Alan M O'Neill ; Carlos Aguilera ; Edward Liu ; Michael Shia ; Olive Osuoji ; Tissa Hata ; Richard L Gallo

The skin provides an essential barrier for host defense through rapid action of multiple resident and recruited cell types, but the complex communication network governing these processes is incompletely understood. To define these cell-cell interactions more clearly, we performed an unbiased network analysis of mouse skin during invasive S. aureus infection and revealed a dominant role for CXCL12+ fibroblast subsets in neutrophil communication. These subsets predominantly reside in the reticular dermis, express adipocyte lineage markers, detect IL-17 and TNFα, and promote robust neutrophil recruitment through NFKBIZ-dependent release of CXCR2 ligands and CXCL12. Targeted deletion of Il17ra in mouse fibroblasts resulted in greatly reduced neutrophil recruitment and increased infection by S. aureus. Analogous human CXCL12+ fibroblast subsets abundantly express neutrophil chemotactic factors in psoriatic skin that are subsequently decreased upon therapeutic targeting of IL-17. These findings show that CXCL12+ dermal immune acting fibroblast subsets play a critical role in cutaneous neutrophil recruitment and host defense.

2024-03-01·Cell biochemistry and function

Decoding the synergistic potential of MAZ-51 and zingerone as therapy for melanoma treatment in alignment with sustainable development goals.

Review

作者: Kganya Letsoalo ; Evangeline Nortje ; Sean Patrick ; Trevor Nyakudya ; Yvette Hlophe

Melanoma, an invasive class of skin cancer, originates from mutations in melanocytes, the pigment-producing cells. Globally, approximately 132,000 new cases are reported each year, and in South Africa, the incidence stands at 2.7 per 100,000 people, signifying a worrisome surge in melanoma rates. Therefore, there is a need to explore treatment modalities that will target melanoma's signalling pathways. Melanoma metastasis is aided by ligand activity of transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1), vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) and C-X-C chemokine ligand 12 (CXCL12) which bind to their receptors and promote tumour cell survival, lymphangiogenesis and chemotaxis. (3-(4-dimethylaminonaphthelen-1-ylmethylene)-1,3-dihydroindol-2-one) MAZ-51 is an indolinone-based molecule that inhibits VEGF-C induced phosphorylation of vascular endothelial growth factor receptor 3 (VEGFR-3). Despite the successful use of conventional cancer therapies, patients endure adverse side effects and cancer drug resistance. Moreover, conventional therapies are toxic to the environment and caregivers. The use of medicinal plants and their phytochemical constituents in cancer treatment strategies has become more widespread because of the rise in drug resistance and the development of unfavourable side effects. Zingerone, a phytochemical derived from ginger exhibits various pharmacological properties positioning it as a promising candidate for cancer treatment. This review provides an overview of melanoma biology and the intracellular signalling pathways promoting cell survival, proliferation and adhesion. There is a need to align health and environmental objectives within sustainable development goals 3 (good health and well-being), 13 (climate action) and 15 (life on land) to promote early detection of skin cancer, enhance sun-safe practices, mitigation of environmental factors and advancing the preservation of biodiversity, including medicinal plants. Thus, this review discusses the impact of cytostatic cancer drugs on patients and the environment and examines the potential use of phytochemicals as adjuvant therapy.

2024-02-22·Haematologica

A NOTCH3-CXCL12-driven myeloma-tumor niche signaling axis promotes chemoresistance in multiple myeloma.

Article

作者: Hayley M Sabol ; Cody Ashby ; Manish Adhikari ; Aric Anloague ; Japneet Kaur ; Sharmin Khan ; Samrat Roy Choudhury ; Carolina Schinke ; Michela Palmieri ; C Lowry Barnes ; Elena Ambrogini ; Intawat Nookaew ; Jesus Delgado-Calle

Multiple myeloma (MM) remains incurable due to disease relapse and drug resistance. Notch signals from the tumor microenvironment (TME) confer chemoresistance, but the cellular and molecular mechanisms are not entirely understood. Using clinical and transcriptomic datasets, we found that NOTCH3 is upregulated in CD138+ cells from newly diagnosed MM (NDMM) patients compared to healthy individuals and increased in progression/relapsed MM (PRMM) patients. Further, NDMM patients with high NOTCH3 expression exhibited worse responses to Bortezomib (BOR)-based therapies. Cells of the TME, including osteocytes, upregulated NOTCH3 in MM cells and protected them from apoptosis induced by BOR. NOTCH3 activation (NOTCH3OE) in MM cells decreased BOR anti-MM efficacy and its ability to improve survival in in vivo myeloma models. Molecular analyses revealed that NDMM and PRMM patients with high NOTCH3 exhibit CXCL12 upregulation. TME cells upregulated CXCL12 and activated the CXCR4 pathway in MM cells in a NOTCH3-dependent manner. Moreover, genetic or pharmacologic inhibition of CXCL12 in NOTCH3OE MM cells restored sensitivity to BOR regimes in vitro and in human bones bearing NOTCH3OE MM tumors cultured ex vivo. Our clinical and preclinical data unravel a novel NOTCH3-CXCL12 pro-survival signaling axis in the TME and suggest that osteocytes transmit chemoresistance signals to MM cells.

项与 SDF-1 相关的新闻（医药）

2024-04-01

·PRNewswire

Cellenkos® enters into Sponsored Research Agreement with Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York.

Research exploring CK0804 (CXCR4-enriched, allogeneic, cord blood-derived T-regulatory cells) for treatment of myelofibrosis patients. HOUSTON and NEW YORK, April 1, 2024 /PRNewswire/ -- Cellenkos®, a clinical stage biotech cell therapy company focused on treating autoimmune diseases and inflammatory disorders, today announced that it has entered into a sponsored research agreement with the Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, to explore the application of CK0804, CXCR4 enriched, allogeneic, cord blood T regulatory (Treg) cells, for treatment of myelofibrosis. This research will be conducted under the guidance of Ronald Hoffman, MD, Albert A. and Vera G. List Professor of Medicine and Director of the Myeloproliferative Disorders Research Program at The Tisch Cancer Institute- Mount Sinai. "We are very excited by our collaboration with Mount Sinai and eagerly anticipate gaining a deeper understanding of mechanisms of CK0804 Tregs work in myelofibrosis, especially to decrease inflammation," said Tara Sadeghi, Chief Operating Officer, Cellenkos Inc. "CK0804 is already in phase 1 clinical trial to examine its safety and efficacy in patients with myelofibrosis who have suboptimal response to the JAK2 inhibitor, ruxolitinib. We are particularly intrigued by the possibility of using CK0804 in treatment naïve myelofibrosis patients as well as in combination with other approved therapies including ruxolitinib, momelotinib, pacritinib and fedratinib." "We are eager to find out if this novel cell therapy product has the potential to transform the care of myelofibrosis patients," said Dr. Ronald Hoffman, principal investigator, "We will investigate the role of Treg cells in the pathogenesis of the myeloproliferative neoplasms and examine the effectiveness of CK0804, especially in patients with low blood counts." CK0804 is a novel allogeneic, CXCR4 enriched, Treg cell therapy product that utilizes Cellenkos' proprietary CRANE® technology to generate disease specific products. CK0804 engage with CXCL12 ligand and preferentially home to the inflamed bone marrow. When compared to control, CK0804 significantly decrease TGFβ1 and TGFβ2, in vivo. The ongoing, multicenter, first-in-human, Phase 1b trial, shows safety of multiple doses of CK0804 in myelofibrosis patients in the ambulatory setting as well as improvement in their blood transfusion requirements, spleen volume reduction and symptom burden. The ability to administer CK0804 cells in ambulatory setting without requiring lymphodepletion or immune suppression, positions this potentially lifesaving treatment to be made available to patients in the community setting. The trial is open for accrual at Albert Einstein Hospital, Bronx, NY, MD Anderson Cancer Center, Houston, TX and University of California Davis, Sacramento, CA. ClinicalTrials.gov ID NCT05423691. Dr. Ronald Hoffman serves as a paid consultant for Cellenkos. About Cellenkos®, Inc. Cellenkos is a clinical-stage biotechnology company located in Houston, Texas, USA, dedicated to the development and commercialization of the allogeneic, "off-the-shelf" cell-based products for the treatment of rare inflammatory diseases and autoimmune disorders. Cellenkos' T regulatory cells (Tregs) are derived from umbilical cord blood and as such are naïve, bonafide suppressor cells that do not require HLA or ABO matching and resolve inflammation through multiple direct and indirect mechanisms. Cellenkos' proprietary CRANE® technology platform tailors Tregs to home to target tissue. Cellenkos' current clinical portfolio includes CK0801 (bone marrow failure); CK0802 (COVID associated acute respiratory distress syndrome); CK0803 (Amyotrophic Lateral Sclerosis) and CK0804 (myelofibrosis). For more information, please visit . Contact: Stacy Minor [email protected]. SOURCE Cellenkos, Inc.

细胞疗法临床1期

2024-03-18

·医药观澜

爱科瑞思、非同生物、英百瑞生物等在开发，肿瘤免疫新靶点5T4有何潜力？

▎药明康德内容团队编辑2024年2月，非同生物宣布其研发的新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体FTL008.16获得美国FDA批准临床试验，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。2024年1月，爱科瑞思宣布其研发的靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）ADC2154获得中国NMPA批准临床试验，拟开发用于治疗晚期实体瘤。在2023年，英百瑞生物也曾宣布其开发的靶向5T4的CAR-NK细胞疗法已获中国NMPA批准临床，拟开发用于实体肿瘤患者的治疗。那么，5T4是什么？从双特异性抗体、ADC到细胞疗法，5T4因何具有这么广的开发潜力？除了上述药物，当前还有哪些靶向5T4的创新疗法已进入到临床试验阶段？它们又有望惠及哪些肿瘤患者？本文将结合公开资料带大家来了解下。图片来源：123RF——✦5T4：肿瘤免疫治疗新星✦——5T4又称滋养层糖蛋白（Trophoblast glycoprotein, TPBG）、Wnt激活抑制因子 1（WAIF1），是由TPBG基因编码的脊椎动物特异性单次跨膜蛋白。5T4蛋白首次在人胎盘组织中发现[1]，是N端高度糖基化的跨膜蛋白。人类5T4全长蛋白的分子量约为72kDa，蛋白序列保守，由420个氨基酸组成。该蛋白在胞外结构域中包含一个细胞外区、一个跨膜区（356-376aa）和一个胞内区（如下图所示）[2,3]，其中胞内区含有PDZ结合基序（Ser-Asp-Val），该结合基序可以与位于细胞附近囊泡相关的细胞质蛋白膜TIP-2/GIPC互相作用，从而可参与细胞迁移和黏附信号转导过程的调控[4]。▲5T4结构（截图来源：Front Mol Neurosci [5]）研究发现，5T4广泛表达于胚胎发育期的各种滋养层细胞，其在成人正常组织中表达受限，只在几种上皮细胞中表达，但却在很多癌症细胞中有表达，包括子宫癌、结肠癌、胃癌、卵巢癌、口腔癌、前列腺癌、肺癌或肾癌等。这一特点使其成为了一种有吸引力的肿瘤免疫治疗新靶点。对于5T4影响肿瘤的作用机制，目前尚不十分清晰。但有相关研究发现，5T4具有阻断经典Wnt/β-catenin通路和非经典Wnt信号通路的双重作用：一方面，5T4会与Wnt共受体LRP6结合并抑制其与Wnt受体的内吞，从而阻断Wnt/β-catenin经典信号通路，继而抑制细胞黏附和细胞骨架的形成，促进肿瘤迁移和扩散；另一方面，5T4还可通过活化DKK1来激活非经典Wnt通路，促进细胞迁移和浸润[6]。此外，还有研究认为，5T4也可能是通过影响上皮间质转化（EMT）和CXCR4/CXCL12相关通路来影响肿瘤细胞的发生、发展、转移等。基于5T4肿瘤表达的选择性模式、与肿瘤起始表型的相关性以及其在癌症扩散中的作用，研究人员认为可以针对该靶点开发不同的免疫疗法[7]，包括疫苗、抗体偶联药物、细胞疗法等等，为患者带来潜在的治疗新选择。——✦多款5T4靶向疗法已迈入临床阶段✦——公开资料显示，目前全球尚无靶向5T4的药物获批上市，但已有很多5T4靶向疗法进入到临床试验阶段。这些在研药物包括双特异性抗体、ADC、细胞疗法、融合蛋白等多种药物类型，针对的适应症均为肿瘤。下面我们将介绍部分已进入临床阶段的在研产品，仅供读者参阅。Aptevo、Alligator：ALG.APV-527作用机制：5T4 x 4-1BB双抗Aptevo Therapeutics和Alligator Biosciences共同开发的ALG.APV-527是一款同时靶向5T4和共刺激受体4-1BB（CD137）的双特异性抗体。在第35届肿瘤免疫治疗学会年会（SITC 2020）上，Aptevo曾展示了ALG.APV-527的研究结果。数据显示，ALG.APV-527具有选择性刺激和增强肿瘤中T细胞反应的潜力，而不会刺激身体其他部位的免疫系统，并在体内动物模型中有效抑制了肿瘤。目前，该候选药正在开展针对实体瘤的1/2期临床研究。非同生物：FTL008.16作用机制：5T4 x 4-1BB双抗FTL008.16是非同生物研发的一款新型5T4 x 4-1BB双特异性抗体，拟开发用于治疗恶性实体肿瘤。该产品可通过5T4抗体引导药物分子聚集于表达5T4抗原的肿瘤部位，由共刺激分子4-1BB抗体诱导肿瘤特异性的免疫细胞激活，产生肿瘤杀伤作用，同时将作用限制在肿瘤部位以降低系统毒性。2024年2月，FTL008.16获美国FDA批准临床试验。NeoTX公司：NAP作用机制：靶向5T4的融合蛋白NeoTX Therapeutics开发的NAP（Naptumomab Estafenatox，ABR-217620）是一款靶向5T4的融合蛋白，该药已完成两项分别针对晚期肾细胞癌患者、晚期或转移性NSCLC受试者的2期临床试验。此外，NAP还正在开展多项1期临床试验，分别为：与阿斯利康（AstraZeneca）PD-L1抑制剂durvalumab联合治疗晚期或转移性实体瘤患者的1期临床；以及联合默沙东（MSD）PD-1抑制剂pembrolizumab治疗尿路上皮癌患者的1期临床。爱科瑞思：ADC2154作用机制：靶向5T4的ADCADC2154是爱科瑞思研发的一款靶向5T4的抗体偶联药物（ADC）。ADC2154结构采用全新结构的拓扑异构酶抑制剂为载荷和全新释放机制的连接子，具有循环系统稳定、靶向肿瘤组织和胞内释放的特点。2024年1月，该药已获中国NMPA批准临床，拟开发用于晚期实体瘤，包括但不限于食管癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胰腺癌、肾癌、乳腺癌。Asana公司、Mersana公司：ASN004作用机制：靶向5T4的ADCASN004是Asana Biosciences与Mersana Therapeutics合作开发的一款靶向5T4的ADC，拟用于治疗实体瘤。根据Asana公司官网资料，ASN004结合了一种新型单链scFv-Fc抗体，该抗体与经过临床验证的auristatin F-羟丙基酰胺细胞毒性药物相连。在临床前癌症模型中，ASN004单次给药实现了完全和持久的肿瘤消退。目前该药正处于1期临床试验阶段。Byondis：SYD-1875作用机制：靶向5T4的ADCSYD-1875是Byondis公司开发的一款靶向5T4的ADC。临床前研究显示，在5T4低、中、高表达的多种肿瘤细胞系和人源性组织异种移植（PDX）模型中，SYD-1875不仅能够实现靶向杀伤，也能够诱导旁观者效应介导的抗肿瘤活性。食蟹猴GLP毒性研究显示，该候选药具有可接受的毒性和PK特征，游离毒素水平极低。目前该药已完成了一项1期临床试验。英百瑞：IBR854作用机制：靶向5T4的CAR-raNK细胞产品IBR854是英百瑞生物研发的一款针对实体肿瘤的非基因修饰的CAR-raNK细胞疗法。其核心构造是将靶向5T4的特异性抗体通过连接子与同种异体的NK细胞进行共价偶联，能够与表达5T4靶抗原的肿瘤细胞特异性结合，从而达到靶向识别和杀伤肿瘤细胞的目的。目前，IBR854正在中国开展一项1期临床试验，该研究旨在评价IBR854细胞注射液在不可切除的局部晚期或转移性实体肿瘤患者中的安全性、耐受性及初步疗效。Barinthus公司：VTP-800、VTP850作用机制：靶向5T4的免疫药物Barinthus Biotherapeutics公司开发了两款靶向5T4的免疫治疗候选药物VTP-800和VTP850，拟用于治疗前列腺癌。其中，VTP-800是Barinthus公司开发的一款靶向5T4的第一代免疫候选药物，其与PD-1抑制剂纳武利尤单抗的组合疗法已在针对前列腺癌的1期临床中取得积极效果。VTP-850是Barinthus公司基于VTP-800的1/2a期积极临床试验数据开发的一款下一代免疫候选药物，它可靶向多个与前列腺癌相关的抗原，包括5T4、PSA、PAP、STEAP等。根据Barinthus公司官网信息，该公司预计将于2025年获得VTP-850治疗前列腺癌的1/2期临床数据。当然，除了肿瘤，研究显示靶向5T4还有治疗更多疾病的可能。近年来，该靶点还被发现是帕金森病相关的新潜在基因、是先兆子痫预测和治疗的潜在遗传生物标志物、并在嗅觉和视觉系统的感觉处理中起着关键作用等[8-10]。期待5T4靶向疗法领域能够取得更多的突破，早日造福广大病患！参考资料：（可上下滑动查看） [1] Hole N, Stern PL. (1988) A 72 kD trophoblast glycoprotein defined by a monoclonal antibody. Br J Cancer. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/3355761/[2] Myers KA, Rahi-Saund V, Davison MD, et al. (1994) Isolation of a cDNA encoding 5T4 oncofetal trophoblast glycoprotein. An antigen associated with metastasis contains leucine-rich repeats. J Biol Chem. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/8132670/[3] Zhao Y, Malinauskas T, Harlos K, et al. (2014) Structural insights into the inhibition of Wnt signaling by cancer antigen 5T4/Wnt-activated inhibitory factor 1. Structure. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/24582434/[4] Awan A, Lucic MR, Shaw DM, et al. (2002) 5T4 interacts with TIP-2/GIPC, a PDZ protein, with implications for metastasis. Biochem Biophys Res Commun. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/11798178/[5] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/33192298/[6] Kagermeier-Schenk B, Wehner D, Ozhan-Kizil G, et al. (2011) Waif1/5T4 inhibits Wnt/β-catenin signaling and activates noncanonical Wnt pathways by modifying LRP6 subcellular localization. Dev Cell. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/22100263/[7] Stern PL, Harrop R. (2017) 5T4 oncofoetal antigen: an attractive target for immune intervention in cancer. Cancer Immunol Immunother. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/27757559/[8] Wang Y, Li B, Zhao Y. (2022) Inflammation in Preeclampsia: Genetic Biomarkers, Mechanisms, and Therapeutic Strategies. Front Immunol. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35880174/[9] Park S, Yoo JE, Yeon GB, et al. (2021) Trophoblast glycoprotein is a new candidate gene for Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/34876581/[10] Tsuboi A. (2020) LRR-Containing Oncofetal Trophoblast Glycoprotein 5T4 Shapes Neural Circuits in Olfactory and Visual Systems. Front Mol Neurosci. https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/33192298/[11]各公司官网本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号留言联系我们。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

细胞疗法免疫疗法抗体药物偶联物

2024-03-17

·生物制品圈

虽不能“治”，心向往之~慢性乙肝免疫研究又有新进展！

今天小编给大家解读一篇2月发表在Journal of Hepatology杂志（IF：25.7/Q1）的文章“Single cell landscape of functionally cured chronic hepatitis B patients reveals activation of innate and altered CD4-CTL-driven adaptive immunity”。在本文中作者结合单细胞数据、流式细胞术和免疫荧光，阐明与慢性乙型肝炎（CHB）和功能治愈（FC）患者相关的免疫病理细胞状态。背景慢性乙型肝炎(CHB)病毒感染影响2.57亿人，主要在亚太地区和非洲地区，每年估计有80万人死于肝硬化和肝癌。慢性乙型肝炎患者很难彻底治愈和清除病毒感染，在患者血清中出现或不出现抗HBs抗体的情况下，病毒表面抗原(HBsAg)的丧失，也叫功能治愈(FC)。病毒感染的清除在很大程度上取决于强大和持久的适应性免疫反应。病毒特异性CD8 T细胞参与急性乙肝病毒感染。然在慢性乙肝患者中，乙肝病毒特异的CD8 T细胞最终耗尽。最近的研究表明，适应性免疫反应的损害除了高抗原负荷外，还与暴露于病毒抗原的时间有关。先天免疫反应在慢性乙型病毒性肝炎中的具体作用仍存在争议，且相对知之甚少。先天免疫反应通常被认为是慢性乙肝患者的功能受损。最近一项研究发现了一种特定的Kupffer细胞(KC)亚群，该细胞在IL2的存在下重新激活了乙肝病毒特异性CD8 T细胞的抗病毒功能。此外，其他研究表明，NK细胞细胞毒活性的增强与肝脏炎症之间存在正相关关系，尤其是在核苷类似物(NA)治疗后清除乙肝表面抗原的患者中。这些研究暗示了先天免疫细胞在慢性乙肝的解决中的潜在功能。尽管最近的研究已经通过不同测序方法探索了CHB不同阶段的肝脏环境的动态情况，但FC患者的疾病相关细胞状态(DAC)仍然难以捉摸。在本文中，作者主要目的是探索持续控制乙肝表面抗原丢失的机制基础。同时用scRNA-seq和多参数流式细胞术检测了每例肝穿刺活检的核心细胞和匹配的PBMCs，并分离了CHB患者或已实现功能性治愈的患者。通过对转录组谱、推断的细胞间相互作用和基于流式细胞术的验证研究的系统分析，作者发现了不同的免疫和上皮细胞状态，如CD4-CTL、NK细胞、中性粒细胞和表达MHC-II类分子的肝细胞，这些细胞可能在FC患者实现和维持HBsAg持续丢失中发挥重要功能。此外，作者首次提供了FC患者中存在cccDNA的直接证据。结果CHB和FC患者肝脏和PBMCs的单细胞图谱作者将CHB患者分为治疗组(n=29)和未治疗组(n=29)，其中检测到病毒HBsAg, CHB患者达到FC (n=9)。FC患者在治疗后(n=7)或自发(n=2)显示病毒HBsAg清除，并在HBsAg消失后7 ~ 84个月进行分析。作者对肝脏活检和患者匹配的PBMCs中分离出的细胞进行了scRNA-seq，以及多参数流式细胞术。并利用多重免疫荧光(mIF)染色和图像分析对来自同一肝活检的组织切片进行了验证研究（图1A）。为了重点分析免疫细胞亚群和HBV特异性T细胞的表型，CHB患者根据其定量HBsAg (qHBsAg)进行分层，高(>10000 IU/ml)，中(1000-10000 IU/ml)，和低(0.05-1000 IU/ml)（表1）。表1：样本的EASL指南图1 CHB和FC患者的肝脏单细胞转录组图谱和匹配的PBMCs肝脏中适应性和固有免疫细胞的组成有明显的变化CHB (n=15)和FC (n=8)患者的单细胞转录组分析在肝内捕获了47109个细胞，包括26种不同的主要细胞类型/状态，分别是上皮细胞(肝细胞和胆管细胞)、免疫细胞(T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞和肥大细胞)、内皮细胞和星状细胞(图1B)。PBMCs主要由17种不同免疫细胞亚型(主要包括T、NK、单核细胞、DCs和B细胞以及干细胞和中性粒细胞)构成(图1E)。FC患者肝内环境中T细胞显著减少，同时NK细胞和中性粒细胞增加(图1D)。而这一现象在PBMCs种并未观察到(图1G)。流式细胞术(图1H)也证实FC患者肝活检中T细胞的减少和NK/NK T细胞群的增加，而外周血则没有这种类似的改变(图1-I)。总体而言，这些观察结果提示，功能治愈的患者肝脏内的免疫细胞组成可能存在特定变化，而这些变化可能并不总是准确地反映在PBMCs中。FC患者表现为CD8 T细胞耗竭减少并出现CD4相关的适应性免疫应答接下来作者细分了主要的T细胞和NK细胞簇，然后对这些细胞类型进行重新聚类(图2A-A’)。确定了不同的细胞亚型，包括CD4辅助性T细胞、CD4细胞毒性T细胞或CD4-CTLs 、CD8效应T细胞、耗竭的CD8 T细胞、CD8记忆T细胞、Treg 细胞、肝脏常驻NK或LR-NK、常规NK或cNK 细胞以及NK T细胞。FC患者中，耗竭的PDCD1+CD8 T细胞显著减少，FOXP3+Treg几乎完全缺失(图2A-D)。耗竭标志物如TIGIT、LAG3和PDCD1在FC患者中显著降低(图2C-D)。而且这种图变化主要反映在肝脏而非PBMCs。与CHB患者相比，FC患者的FOXP3+ Treg频率下降，在肝脏中更明显(图2C)。对肝脏CD8 T细胞进行流式细胞术分析也显示，在FC患者中，PD1+和TIM3+耗竭CD8 T细胞的频率显著较低(图2E)。这不仅体现在CD69+组织驻留CD8 T细胞中，也体现在转运CD69- T细胞中。根据qHBsAg水平对CHB患者进行分层表明，耗竭CD8 T细胞的减少与qHBsAg的减少相关(图2E)。FC的患者中伴随着耗竭的CD8 T细胞和Treg细胞的丢失，CD4-CTL细胞数量增加（表达效应毒性淋巴细胞相关标志物PRF1、GZMA、GZMK、TNF、NCR3）(图2 F-F’)。此外，这些CD4-CTLs表达与终末分化、抗原敏感的CD4 T细胞(IL7R, KLRG1)相关的标记物，这些标记物显示出独特的炎症和细胞毒性效应细胞特征，包括肿瘤坏死因子(TNF)。同时它们也表达NCR3基因，类似于NK样细胞的特征（图2F, F）。流式细胞术分析显示，在组织驻留(CD69+)和转化(CD69-) T细胞中，KLRG1+ CD4 T细胞的频率均增加(图2F”)。低qHBsAg组CHB患者外周血中CD4+KLRG1+细胞比例显著高于高qHBsAg组。如图2G-G'所示，与高qHBsAg患者相比，低qHBsAg患者KLRG1+ CD4细胞中颗粒酶B和穿孔素的表达增加约2-3倍，进一步证实了qHBsAg的丢失可能与CD4-CTL的出现有关。RNA velocity 分析表明，FC患者CD4-CTL的出现和增加很可能是由naïve CD4细胞分化而来(图2H)。轨迹分析也揭示了CD4-CTL和传统CD8 T细胞之间存在明确界限。作者鉴定了两种CD8 T细胞亚群：一种细胞主要在CHB中，也产生耗竭的CD8 T细胞，以PDCD1、LAG3和TIGIT的表达为标志(图2C, D)。FC的标志是耗竭的CD8 T细胞簇明显消失。剩余的CD8 T细胞亚群向NKT和cNK细胞转变。在CMV暴露的情况下也观察到类似的观察结果，CD8 T细胞表现出先天样特征，这归因于BCL11B表达缺失。cNK和NKT细胞簇在FC患者的LR-NK细胞中增加，这表明从CD8到NKT或cNK到LR-NK的转变可能促进固有免疫激活状态。总之，这些数据表明存在与CD4-CTL表达效应蛋白(PRF1, GZMA, IFNG, TNF)和通路(如IL2, STAT5)相关的适应性免疫应答改变。也强调了T细胞的可塑性以获得先天样特征功能。图2 FC患者表现出Tregs缺失、CD8 T细胞耗竭以及cd4相关适应性免疫反应的出现抗原特异性CD4 T细胞在FC患者中作为病毒清除的关键调节因子接下来，作者利用流式细胞术全面表征并比较了在CHB患者(n=17)和FC患者(n=6)肝脏和PBMCs中发现的CD8和CD4 T细胞群的表型。HBV DNA水平和qHBsAg水平之间有很强的正相关。组织驻留(CD69+) CD4和CD8 T细胞显示了记忆样T细胞(CD127+)频率的增加，以及衰老(CD57+)和终末分化(HLADR+)标志物的丧失。这些观察结果再次表明，不仅在免疫表型变化的稳健性方面，而且在两种组织类型(肝脏与PBMCs)之间观察到的模式方面存在显著差异。耗竭和衰老的丧失，加上记忆样T细胞的增加，提示FC患者在缺乏病毒抗原的情况下，CD4和CD8 T细胞的效应表型和增殖能力增加（补充图1C-E）。这些观察结果表明，FC患者耗竭和衰老的丧失，加上记忆样T细胞的增加，提示FC患者在缺乏病毒抗原的情况下，CD4和CD8 T细胞的效应表型和增殖能力增加。补充图1在HBV感染的自然史中，HBV特异性T细胞，尤其是CD8 T细胞与病毒控制相关。作者询问HBV特异性T细胞应答在CHB和FC患者之间是否有差异。利用酶联免疫斑点技术（Enzyme Linked Immunospot Assay, ELISpot）对HBV特异性T细胞进行去卷积，发现慢性乙型肝炎患者和FC患者的HBV特异性T细胞应答均具有肽-特异性（peptide-specific）。通过细胞内细胞因子染色进行的进一步分析表明，在出现FC的患者中，HBV特异性T细胞主要包含在CD4 T细胞群中，而HBs-特异性CD4 T细胞的出现频率高于相应的CD8 T细胞(图2I)。在所有CHB患者中均发现了核心和HBx-特异性CD8 T细胞，但频率较低(无论qHBsAg水平如何，图2I)。FC患者的pol和HBs特异性CD8 T细胞明显增加。HBV特异性CD4 T细胞(主要是pol和HBs特异性)只在出现FC的患者中观察到(图2I)，这提示在功能性治愈的长期维持中，某些肽-特异性（peptide-specific）T细胞的稳健效应功能具有重要意义。肝内NK细胞在FC患者中表现为启动状态除了CD4-CTLs的增加外，FC患者还表现出经典固有免疫应答的增加。肝脏scRNA-seq数据的分析显示，LR-NK细胞显著增加(图3A-A′)，这些细胞被认为通过分泌细胞因子和参与与各种类型细胞的信号相互作用(如招募DCs到炎症部位，促进抗原交叉呈递，从而重塑肝脏环境。FCGR3A+传统NK (cNK)细胞直接参与抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，并且可促进抗病毒T细胞应答，在FC患者中也显示出轻度增加(图3A-A′)。LR-NK细胞和cNK细胞的免疫效应功能均增加，并具有细胞因子-趋化因子分泌特异性（图3B-C）。此外，肝脏中流式细胞术分析显示，随着qHBsAg水平的下降，CXCR6+ CD69+ NK簇逐渐富集(图3D)。在FC患者中，这些细胞中激活性受体(NKp46、CD38、NKG2D和TRAIL)的表达升高和抑制性受体(如PD1和TIM3)表达降低(图3D’-D’’)。在早期的研究中已经报道过CXCR6+ CD69+ NK细胞是scRNA-seq分析中确定的LR-NK细胞的代表。也就是说，部分FC患者的LR-NK细胞还表现出其他抑制性受体的中高表达，如PD1和LAG3(图3D’-D’’)。基于这些标志物，作者确定了CD69+ CXCR6high CD16-(图3D' )和CD69+ CXCR6low CD16+(图3D' )细胞亚群，这些细胞随着HBsAg水平下降而出现，并在FC中富集。作者还发现了另一个由CD69+CXCR6- CD16-标记的细胞群，该细胞中qHBsAg水平较低(图3D'-3D'')。总之，多参数流式细胞术数据表明，组织驻留的NK细胞的效应细胞毒性功能必须被活化和抑制受体的平衡表达仔细调节。图3 FC患者表现出肝内NK细胞的预激状态FC患者肝内髓样环境重塑为免疫活跃状态以上数据表明FC患者的肝脏逐渐向免疫激活状态转变。为了了解患者的全身免疫反应，作者通过Luminex分析了血浆细胞因子、趋化因子和可溶性受体。血浆分析显示，促炎细胞因子和趋化因子如IL -1 β， ENA-78 (CXCL5)， BAFF和MCP-1 (CCL2)逐渐增加，而qHBsAg水平降低。其中，ENA-78是一种上皮中性粒细胞吸引蛋白，已知由内皮细胞产生，募集中性粒细胞、T细胞、B细胞和嗜酸性粒细胞到肝脏，这表明FC患者的低度炎症。中性粒细胞是构成抵御病原体第一道防线的肝内髓系细胞群的关键组成部分。越来越多的证据表明，中性粒细胞可作为固有免疫的长期调节剂，并在病毒感染和消退期间改变免疫环境中发挥作用。因此，作者探索了中性粒细胞的性质和组成在CHB和FC患者的全血和肝室中的变化。如图4A和A'所示，FC患者的全血总体中性粒细胞频率较低。然而，cluster 4(图4A和A′′cl4)显示的成熟亚群似乎在FC患者中频率增加。在不同的全血中性粒细胞亚群中， FC患者的中性粒细胞募集标志物(如CXCR2、CXCL8、CEBPB、NCF和NAMPT)总体下降。然而，在FC患者中，全血cl4中性粒细胞显示出高水平的DUSP1、PTGS2、CEBPB、ISG15、IFIT3、IFITM1和IFITM3的表达(图4B)。与CHB患者相比，FC患者上调的通路显示了通过NFkB、干扰素应答、细胞因子产生的调节、对病毒和模式识别受体通路的应答增加(图4B'和B')。FC患者的肝室中中性粒细胞数量高于CHB患者(图4C-C”)。中性粒细胞的富集可能是由于在肺部疾病和其他组织中经常观察到的中性粒细胞浸润和边集现。此外，中性粒细胞和内皮细胞的CXCR4-CXCL12相互作用增加，CXCR1/2-CXCL2相互作用减少(图4D)，这意味着在功能治愈的患者中，中性粒细胞运输增加，并且它们长期驻留在肝脏内。FC中性粒细胞中干扰素刺激基因(ISG)的减少表明，它们可能不再积极地参与诱导先天应答(图4E)。然而，这些细胞在病毒再激活过程中反复暴露的情况下，仍有能力分泌关键细胞因子给信号效应细胞(CD4/CD8 T细胞，NK细胞)以清除病毒。此外，作者还分析了MacParland等人整合的健康肝脏中的髓系细胞中炎症基因的表达，并将其与作者自己的scRNA-seq数据进行了比较。FC患者的髓系细胞显示出不同水平的促炎和免疫活性基因(IL1B, TNF, IFNG, TGFB1, NFKB1, IL6和CD80)，而抗炎基因，如IL10的表达似乎在FC患者中比CHB和健康肝脏低得多。此外，髓系细胞的单细胞谱也提示，FC患者的肝脏环境发生了明显的重塑，转变为免疫活动状态。流式细胞术分析证实，FC患者肝脏内的CD14+促炎单核细胞增加，表明存在低级别免疫应答的生态系统。CellPhoneDB分析显示，DC2和FOLR2/VSIG4 KC群体与CD4-CTLs和记忆样CD8细胞均显示出稳健的相互作用(补充图2E-E”)，因此提示它们在诱导主动免疫应答方面的假定功能。总之，这些数据强调了髓系细胞在调节从抗炎环境向免疫活性环境的转变方面的重要功能，其机制可能是通过FOLR2/VSIG4 KCs调节增加的病毒抗原呈递和效应细胞的再教育。重要的是，这些结果强调了中性粒细胞作为FC患者持续病毒清除的重要介质的重要作用，并进一步支持增强的固有免疫反应可能在实现功能性治愈中发挥重要作用的假设。补充图2图4 FC患者肝脏内存在边缘中性粒细胞图5 功能性治愈患者肝细胞中MHC II类分子表达增加FC患者肝细胞表达MHC-IIFC患者肝脏中的免疫细胞谱显示肝脏环境中存在促炎开关，通过LR-NK，cNK和中性粒细胞增加固有免疫应答；通过特异性KCs促进CD4和CD8 T细胞的抗原呈递；以及CD4-CTLs的出现，这些CTL可以被促炎刺激(IL2, TNF, IFNG)激活，并由KC培养。目前的关键问题是，在功能性治愈患者中，CD4-CTL或HBV特异性T细胞如何有效靶向呈递病毒抗原的肝细胞。在这项研究中，作者成功地从15例CHB和8例FC患者中提取了足够数量的肝细胞(n~1850)。肝细胞亚群(图5A-A′′)似乎与FC患者特异性相关。除了HLA-A、HLAB和HLA-C表达外，MHC Il类分子(包括HLA-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DRA、HLA-DRB1、CD74和CTSS)也高表达(图5B、C)。总体而言，与CHB患者相比，FC患者中MHC I/MHC ll值较低的肝细胞数量较多。据报道，干扰素治疗可在体外肝细胞(HepG2-NTCP和PHH)和体内小鼠模型中诱导MHC Il类分子表达。通路分析显示，在MHC ll高的肝细胞中，细胞质翻译、抗原呈递和处理、凋亡、白细胞分化信号和淋巴细胞活化等增加(图5D)。在CellPhoneDB分析中，与CHB患者相比，FC患者中肝细胞与LR-NK或CD4-CTLs之间的HLA-C-FAM3C、EGFR-MIF、EGFR-COPA的相互作用减少，而XCR1-XCL1/2、HLA-DPA1-TNFSF9、CD74-COPA、CD74-MIF的相互作用增加(图5E-F)。即使在NUC+/-IFNa治疗后HBsAg仍然为阳性的患者(表1)，与FC (Sloss)患者相比，MHC Il基因(HLA-DRA、HLADRB1、HLA-DPB1)的表达显著减少(图5G)。与此同时，与FC患者相比，接受治疗的非sloss (NSLoss)患者还表现出功能障碍、耗竭的CD4-CTL其效应蛋白(如GZMA、PRF1和TNF)的表达水平较低(图5H)，同时检查点基因(包括PDCD1)的表达水平显著较高(图5H’)。总之，MHC ll高的肝细胞与LR-NKs细胞和活化的CD4-CTL之间的相互作用增强，可能触发靶向免疫应答，从而维持对CHB的长期控制。作者猜想是否有低水平的残留HBsAg由整合DNA合成，或极低水平的残留活性cccDNA可能被anti-HBs抗体掩盖，因此不容易被qHBsAg检测法检出。通过数字微流控PCR对FC患者进行的病毒学研究显示，与CHB相比，FC患者的肝活检中cccDNA水平低50倍，但持续存在(图6A)。此外，尽管FC患者的cccDNA、HBV DNA(图6B)和3.5kb HBV RNA水平较低，但FC患者的3.5kb HBV RNA与cccDNA的比值与CHB患者相似(图6 C-D)。此外，利用HBV-bait捕获富集的病毒序列的单细胞cDNA扩增(sccDNA)证实了数字微流控PCR的结果(图6E-H)。具体来说，在映射到与患者匹配的病毒基因型(图6E-H)后，病毒转录本在CHB(图6E, F)和FC(图6G,H)肝细胞中均有表达。正如预期的那样，从FC样本分离的肝细胞中病毒转录水平比CHB低100-1000倍。总之，这些数据表明，FC患者的残留cccDNA可被积极转录，以支持少量肝细胞内低水平的持续病毒复制。图6 FC患者肝细胞内存在低水平的cccDNA和病毒转录物总结在这项工作中，作者使用了多种方法包括单细胞测序、流式细胞术、ELISpot、细胞内细胞因子染色等等，主要研究了乙肝患者不同治疗结局中的免疫病理标志以及潜在的机制。文章的亮点之一就是数据，作者的患者数据非常丰富,不仅有不同乙肝患者而且测了肝脏组织以及样本匹配的PBMCs。通过单细胞分析肝组织和相匹配患者的PBMCs中疾病相关细胞状态研究，以此来为非功能性治愈患者的潜在机制提供新的见解。另外的一个亮点是，虽然文章以生物信息分析为主，但使用了非常多的湿实验手段，来证明生信分析的结果。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

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