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TCR
不只有细胞疗法|DJS
2024-05-08
·
研发客
细胞疗法
// •
TCR
疗法在作用机制上更容易克服耐药问题•
TCR
除了可以用于开发细胞疗法和T细胞衔接器(
TCR
-Engager)之外,还有望与细胞毒、核素等偶联形成新的药物形式
可瑞生物
将在2024年DJS创新合作峰会参与路演环节。撰文 | 陈小娟“
TCR
疗法可靶向胞内抗原的特性,使其具备了克服
实体瘤
的潜力。它的另一个优势是不依赖于某个明确的信号通路即可发挥作用,这使其作用机制更为简洁直接、更容易克服耐药问题。”
可瑞生物
创始人兼CEO谢兴旺博士说。他以
KRAS
为例,目前降解或抑制
KRAS
突变蛋白活性的药物几乎100%会出现耐药,原因是
KRAS
在细胞内有很多代偿信号通路,可使细胞跳过对
KRAS
的依赖继续快速增殖。而利用
可瑞生物
核心平台开发的
TCR
药物有望克服这一瓶颈。基于correct gene的概念,几位创始人于2016年成立了
可瑞生物
,它的名字正是来自CorreGene谐音。公司创立早期并未对外融资,而是由几位创始人以兼职形式自掏腰包供养一支小团队来完成核心平台的早期验证。
可瑞生物
创始人兼CEO谢兴旺博士将在2024DJS代表公司路演。欢迎参与投票“谁是您最喜爱的路演公司”,投票通道在这里。谢兴旺是
北京大学
医学硕士、
中国疾病预防控制中心
医学博士,曾在
北京大学人民医院
、北京大学肝病研究所从事
肿瘤
免疫学和
肿瘤
基因组学的基础和临床转化研究十余年,拥有近20年
肿瘤
学研究工作经历,同时还是中国抗癌协会委员、中国生物医药技术学会委员。
可瑞
将
KRAS
视为marker,只需找到
KRAS
蛋白降解后在细胞膜上呈递的一小段关键多肽,就可基于此设计出
TCR-T
TCR
-T或者
TCR
生物药。它能特异性识别表达
KRAS
突变蛋白的
肿瘤
细胞,并将其杀伤,无须担心
肿瘤
内部的信号通路有无变化。这种差异化的作用机制不易发生耐药,而且对小分子治疗后耐药的患者也适用。目前,
可瑞生物
在
结直肠癌
和
胰腺癌
患者中开展的IIT结果均支持这一点。全球已报道的临床数据证实,1例
结直肠癌
患者接受
TCR-T
TCR
-T治疗后
肿瘤
被完全清除,并获得持续5年无瘤生存。啃下核心技术“硬骨头”在谢兴旺看来,理想的
TCR
需要具备这些条件:特异性好,不容易脱靶;亲和力适中;在细胞表面稳定表达;在体内的药代动力学(PK)、存续与扩增良好;具有较强的杀伤活性和γ-干扰素的分泌能力等。其中,最大的难点在于如何精确高效地发现亲和力适中的
TCR
。拓展阅读 开发
TCR
类药物有多难?“
TCR
不仅要与目标抗原肽结合,还要与主要组织相容性复合体(MHC)相结合,更重要的是与MHC和目标抗原组合的复合物相结合。由于MHC本身不具有
肿瘤
特异性,
TCR
与其结合不能太强,否则可能脱靶并对正常细胞造成影响。而
TCR
与复合物的结合则要求强力且精细,真正决定
TCR
特异性的关键氨基酸可能就3~4个,容错率低。”谢兴旺说。他进一步表示,关键氨基酸数量越少,在其它抗原中找到相同氨基酸的概率就越高,因此
TCR
有一个关键的特性——简并性(一个
TCR
理论上可以识别很多抗原肽)。如果无法充分识别并排除治疗性
TCR
与人自身抗原结合的风险,也会造成脱靶。前期蛰伏多年的
可瑞生物
,志在啃下这块“硬骨头”。团队通过模拟胸腺生理性T细胞发育机制开发的SMART-
TCR
技术,不仅可以迅速获得特异性纳摩尔及皮摩尔级别的高亲和力
TCR
,同时将效率大幅提升百余倍。
可瑞生物
的SMART-TCR技术 来源|
可瑞生物
完成核心技术的早期验证后,几位创始人也在2019年底决定全职加入
可瑞生物
,全力推动TCR疗法的开发。此后,这家公司就接连获得天使轮、Pre-A轮、Pre-A+轮和A1轮融资,累计融资超2亿元。赛道仍然宽阔事实上,
TCR
本身是一个靶头分子,除了用于开发细胞药和T细胞衔接器之外,还有望与细胞毒、核素等偶联形成新的药物形式。后者也是
可瑞生物
期待在不久的将来与合作伙伴一起探索的方向。“基于
TCR
在靶向和效应方面的能力,相信未来一定会在全球药物市场占有一席之地,甚至诞生blockbuster级别的产品。至于哪一种
TCR
药物形式会更成功,还需要时间检验。”谢兴旺说。从全球管线来看,
TCR
蛋白药已率先获得阶段性成功,首款产品
Kimmtrak
在2023年取得2.387亿美元的净收入。
TCR
-T细胞药在
实体瘤
治疗上也有所突破,已有产品递交上市申请,但摆在其面前的价格问题不可忽视。对此,谢兴旺预判,成本可接受的
TCR-T
TCR
-T将是未来发展趋势。因为行业已在探索各种降低细胞疗法成本的策略,包括供应链上的国产替代,与mRNA疫苗联合用药降低给药量,基因编辑、iPSC、γδ T等新技术在通用细胞疗法上的应用等。拓展阅读 基因疗法商业化因何滞后?目前,全球有数十款
TCR
疗法正在临床试验中,尤其以
TCR-T
TCR
-T居多。其中,
香雪制药
、
天科雅
、
星汉德
等中国公司开发的
TCR-T
TCR
-T均已进入注册临床。拓展阅读 管中窥豹
TCR
-T变T细胞为载药平台的
天科雅
不过在谢兴旺看来,当下整个
TCR
疗法行业内部远没有达到竞争态势。“竞争是第一个产品上市后就快速占领市场,后面第二、第三个产品的市场就小了。但
TCR
赛道尚处于完成药物形式的概念验证,以及临床疗效和商业化的论证阶段,竞争更多体现在与CAR-T等其它药物形式的生态位竞争上。”他说。重心:完成临床概念验证“
可瑞生物
的差异化优势在于,核心平台可支持同时开发
TCR
-T细胞药和
TCR
蛋白药。尤其是开发
TCR
生物药的能力,目前在全球范围内仍然稀缺。”谢兴旺说。据悉,未来3年,该公司最关键的工作就是完成
TCR
-T和
TCR
生物药的临床概念验证。其中,首款产品CRTE7A2-01
TCR
-T已于今年4月启动
实体瘤
1期试验,意味着
可瑞生物
正式迈向注册临床阶段。该研究由
中国医学科学院北京协和医院
向阳教授牵头开展,主要针对
HPV16阳性HLA-A*02:01阳性晚期实体肿瘤
。此前在
HPV16阳性晚期宫颈癌
、
肛门癌
和
头颈部肿瘤
患者中开展的小范围IIT结果显示,多发性转移的患者接受单次
CRTE7A2-01
回输后,转移灶和盆腔病灶明显清除或缩小。同时,该产品在安全性、PK、体内增殖等方面也表现良好。另一款
KRAS
特异性
TCR
-T两年前就获得了IIT的伦理批件。不过因为早期产品在动物实验中观察到的疗效持续性并未达到预期,因此团队在最近两年又做了亲和力优化、增强疗效的元件设计、工艺开发等大量工作。“我们内部标准要求很高,如果没有把一个产品打磨到比较理想的状态,我们也不愿意随便进入临床。”谢兴旺表示,目前新一代
KRAS
特异性
TCR
-T正在卫健委IIT备案阶段。此外,
可瑞生物
针对
MAGE A1
和
KRAS G12V
的两款
TCR
蛋白药,也计划在今年完成
FDA
的IND申请准备工作。
可瑞生物
在研管线 来源|
可瑞生物
采访最后,谢兴旺还分享了他对新药研发的看法:“罗曼·罗兰曾说过,真正的英雄主义是认清生活的真相后仍然热爱它。做药也是如此,要用开放的心态拥抱变化,基于现实情况做决策、谋发展,形势好时充分利用资源,形势紧时寻找BD的机会。”“另外就是避免强行内卷,要本着生态位思维,根据赛道和技术平台的特点,找到最舒服的发展姿态,保证自己在任何时候都能提供不可或缺的独特价值,并能够与同行相互补强、协同进步。”他补充道。编辑 | 戴佳凌dai.jialing@PharmaDJ.com 总第2103期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
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机构
可瑞生物科技(天津)合伙企业(有限合伙)
北京大学
中国疾病预防控制中心
[+6]
适应症
实体瘤
肿瘤
结直肠癌
[+5]
靶点
TCR
KRAS
KRAS G12V
药物
LioCyx-M
Tebentafusp
CRTE7A2
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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