核心管线一败涂地，股价暴跌90%

2024-03-07

引进/卖出临床2期临床结果抗体药物偶联物并购

在宣布核心管线临床失败之后，Vivoryon Therapeutics公司的股价在一天内跌去了90%。过去，这家成立于1997年的德国老Biotech通过不断募资，交易，授权，维持着公司不至于破产，而如今它正迎来了最危险的时刻。Vivoryon Therapeutics几年前较为有影响力的一笔交易是在2021年6月时与我国的先声药业达成的。总额最高达5.65亿美元，交易包括两项管线，其中之一就是此次失败的核心阿尔兹海默症管线varoglutamstat（又称SIM0408或PQ912）。2022年这款管线获得的1080万欧元的里程碑付款也为这家公司窘迫的财务状况提供了些许帮助。varoglutamstat采用的是谷氨酰胺酰环化酶抑制剂（QCIs）的特殊机制，此次临床试验的失败可能意味着这种机制在阿尔兹海默症（AD）中应用的全盘否定。但实际上礼来此前临床数据相当不错，有望今年上市的donanemab单抗的机制其实和varoglutamstat的机制有共通之处，但偏偏varoglutamstat失败了。谷氨酰胺酰环化酶抑制剂与AD人谷氨酰胺环化酶（hQC）属于金属依赖性酰基转移酶家族，在氨(或水)的释放下能够将谷氨酰胺(或谷氨酸)转化为焦谷氨酸。2004年，这家公司（当时还叫Probiodrug AG）的研究人员证明，在一种β淀粉样蛋白（Aβ）——pE3-Aβ（其实就是礼来 donanemab单抗靶向的N3pG Aβ）的形成过程中，在hQC的催化作用下，截断的Aβ3−40/42的Glu3残基脱水和环化形成pE3-Aβ。当时他们推断这可能和淀粉样变疾病的斑块沉积有关。而这种焦谷氨酸化产物N3pG Aβ在2011年以来被证明与AD密切相关。既然N3pG Aβ和阿尔兹海默症有关，而hQC机制又和N3pG Aβ形成有关，那么抑制hQC机制或许就能够从上游通路治疗阿尔兹海默症，而且相对来说很更安全，这种机制只是阻止新的N3pG Aβ产生，而直接靶向Aβ还可能导致脑部出血，导致AIRA等可能致死的副作用。除了阻断这种有毒Aβ的形成外，这些抑制剂还通过第二种作用机制发挥作用，靶向QPCTL（谷氨酰胺基环化酶样蛋白），QPCTL通过调节CCL2活性抑制神经炎症。CCL2也是tau病理的促进因素，QPCTL水平升高和高pE-CCL2水平与AD患者的低认知（MMSE）评分密切相关。因此该公司也在2011年同年开始开发针对阿尔兹海默症的PQ912。背水一战，然后一败涂地当然，选择冷门靶点针对阿尔兹海默症的挑战是极难的，也是对公司财务运营的重要挑战。这家公司的财务状况也随着高额临床的展开入不敷出，经常需要募资和增资等方式维持现金流健康。其实，作为重点管线的PQ912似乎在去年已经出现一些“失败”的预兆。当时Vivoryon Therapeutics报告了独立数据安全监测委员会的积极结果，而公司在参考了行业内人士的意见后就一致决定在美国的研究以最高剂量进行。这是否意味着PQ912因为疗效不足而需要提升剂量尚且不得而知。但是可以知道的是，这件事情披露后，该公司的股价立刻跌去了30%左右。无论如何，市场并不看好PQ912。而为了挽回投资者的信心，该公司董事会主席Frank Weber特意在去年11月时大幅增持股票。以每股7.90欧元的价格购买了价值15.8万欧元的股票，增持了143%。然而即便如此，Vivoryon Therapeutics也不能挽回今年临床的失败。varoglutamstat的失败是全方面的，研究不仅仅未达到其主要和关键次要终点，还没有显示出认知随时间变化的统计学显著差异，仅剩下一些对生物标志物的分析也不见得能够挽回颓势……毕竟现金流已经不够用了……确实有研究指出varoglutamstat+礼来的donanemab单抗可以产生联用效果，但如今Vivoryon Therapeutics并没有资金支撑Vivoryon Therapeutics再开展这样的临床了。从最开始就找错了对手其实后续的研究表明，Vivoryon Therapeutics可能从最开始就挑错了对手。QPCTL其实是个潜在的癌症靶点……2019年时来自荷兰的一个团队证明，谷氨酰胺基环化酶是CD47- SIRPα轴的酶修饰物，QPCTL对CD47上焦谷氨酸的形成起着关键作用，而这一酶修饰是CD47与配体SIRPα相互作用所必需的。而考虑直接靶向CD47-SIRPα轴经常出现溶血等问题，连吉利德都放弃了好不容易花大价钱买来的CD47单抗 CD47单抗。换一个思路，靶向QPCTL就可以影响CD47途径。沈阳药科大学的后续研究也证明，这一方法确实可行。他们设计了一种可注射的水凝胶支架，允许小分子抑制剂PQ912的局部递送。（如下图所示）而英矽智能也注意到了这个靶点，就通过人工智能的途径对此进行开发，获得了ISM004-1057D，在体内临床前研究中，ISM004-1057D在血液肿瘤和实体肿瘤中都显示出抗肿瘤的功效，并表现出良好的药代动力学特征和安全性，具有进一步临床开发价值。此外，作为靶向QPCTL的小分子抑制剂，ISM004-1057D不仅具有较高的肿瘤渗透性，还能降低血液学毒副作用避免抗原沉没。这一管线也因此成为了复星医药和英矽智能的重大里程碑项目，可以期待未来的发展情况。总结总的来说，Vivoryon Therapeutics的开发历程具有一定警醒作用，阿尔兹海默症药物领域的开发十死无生。这家现金流紧张的Biotech公司选择了孤注一掷，但最终一败涂地。参考来源：Vijverberg EGB, Axelsen TM, Bihlet AR, Henriksen K, Weber F, Fuchs K, Harrison JE, Kühn-Wache K, Alexandersen P, Prins ND, Scheltens P. Rationale and study design of a randomized, placebo-controlled, double-blind phase 2b trial to evaluate efficacy, safety, and tolerability of an oral glutaminyl cyclase inhibitor varoglutamstat (PQ912) in study participants with MCI and mild AD-VIVIAD. Alzheimers Res Ther. 2021 Aug 23;13(1):142. doi: 10.1186/s13195-021-00882-9.https://www.globenewswire.com/news-archive/2649669/11666/en/Vivoryon-Therapeutics-N-V-Reports-Full-Year-2022-Financial-Results-and-Highlights-Operational-Progress.html/timezone/Romance%20Standard%20Time?dateformat=dd+MMM+yyyy+HH%3ammhttps://finance.yahoo.com/news/insider-spends-158k-buying-more-060927692.htmlHoffmann T, Rahfeld JU, Schenk M, Ponath F, Makioka K, Hutter-Paier B, Lues I, Lemere CA, Schilling S. Combination of the Glutaminyl Cyclase Inhibitor PQ912 (Varoglutamstat) and the Murine Monoclonal Antibody PBD-C06 (m6) Shows Additive Effects on Brain Aβ Pathology in Transgenic Mice. Int J Mol Sci. 2021 Oct 30;22(21):11791. doi: 10.3390/ijms222111791.Schilling S, Hoffmann T, Manhart S, Hoffmann M, Demuth HU. Glutaminyl cyclases unfold glutamyl cyclase activity under mild acid conditions. FEBS Lett. 2004 Apr 9;563(1-3):191-6. doi: 10.1016/S0014-5793(04)00300-X.Logtenberg MEW, Jansen JHM, Raaben M, Toebes M, Franke K, Brandsma AM, Matlung HL, Fauster A, Gomez-Eerland R, Bakker NAM, van der Schot S, Marijt KA, Verdoes M, Haanen JBAG, van den Berg JH, Neefjes J, van den Berg TK, Brummelkamp TR, Leusen JHW, Scheeren FA, Schumacher TN. Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPα axis and a target for cancer immunotherapy. Nat Med. 2019 Apr;25(4):612-619. doi: 10.1038/s41591-019-0356-z. Epub 2019 Mar 4.