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Nature |
同济大学
王平团队揭示铁死亡敏感性决定新机制
2024-02-01
·
生物探索
临床研究
引言铁死亡是一种受铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡形式,与多种疾病有关,包括
癌症
、
退行性疾病
和
器官缺血
再灌注损伤(IRI)。2024年1月31日,
同济大学
王平团队(李亚旭、冉巧、段秋慧和金佳丽为该论文共同第一作者)在Nature在线发表题为“
7-Dehydrocholesterol
dictates ferroptosis sensitivity”的研究论文,该研究确定了7-脱氢胆固醇(7-DHC)在保护细胞免受磷脂过氧化和铁死亡中的作用,这突出了远端胆固醇生物合成途径在病理生理条件(如
癌症
和IRI)中的重要作用。这一重要发现为代谢稳态维持与细胞命运决定之间的调控机制提供了新的理论依据,也为治疗
肿瘤
及
缺血
再灌注器官损伤等铁死亡密切相关疾病提供了潜在的靶点和策略。铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡方式,由于其在各种病理生理条件(包括
癌症
、
神经退行性疾病
和器官IRI)中的关键作用而受到广泛关注。铁死亡的一个重要标志是铁依赖性磷脂过氧化,这有助于膜损伤。细胞具有内在的防御系统来保护自己免受磷脂过氧化。半胱氨酸/半胱氨酸-谷
胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)
轴是抑制铁死亡的主要途径,其作用是将过氧化氢磷脂转变为磷脂醇。可选的保护机制包括(1)自由基捕获抗氧化活性介导的机制,如铁死亡抑制蛋白1 (FSP1) -辅酶Q10 (CoQ10,也称为泛素-10),
二氢羟酸脱氢酶(DHODH)
-辅酶Q10和GTP环水解
酶1 (GCH1)
-四氢生物蝶呤(BH4)轴;(2)
MBOAT1/2
介导的细胞磷脂重塑。7-DHC是远端胆固醇生物合成途径的代谢中间体,通过
DHCR7
转化为胆固醇。作为一种不饱和甾醇,7-DHC在其B环上含有5,7-二烯,可以作为脂肪酸过氧自由基的有效H原子供体。然而,除了7-DHC衍生的氧甾醇对神经元和视网膜细胞造成的细胞毒性外,7-DHC的生物学作用尚不清楚,尽管
DHCR7
突变是
Smith-Lemli-Opitz综合征
的标志,并在
Burkitt淋巴瘤
患者中被发现。该研究利用全基因组CRISPR-Cas9筛选,发现参与远端胆固醇生物合成的酶通过决定7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平在调节铁死亡中具有关键但相反的作用。7-脱氢胆固醇是远端胆固醇生物合成的中间代谢物,由甾醇C5-去饱和酶(SC5D)合成,并由7-DHC还原酶(DHCR7)代谢,用于胆固醇合成。研究人员发现,
MSMO1
、
CYP51A1
、
EBP
和
SC5D
等通路组分是铁死亡的潜在抑制因子,而
DHCR7
则是一个促铁死亡基因。模式图(Credit: Nature)在机制上,7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能,并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化,从而指示铁死亡监测。重要的是,通过药物靶向
EBP
阻断内源性7-DHC的生物合成可诱导铁死亡并抑制
肿瘤
生长,而通过抑制
DHCR7
增加7-DHC水平可有效促进
癌症
转移并减轻肾脏IRI的进展,支持该调控轴在体内的关键功能。该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁毒性代谢物的作用,并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗
癌症
和IRI的策略。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06983-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Science最新发布:全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
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机构
同济大学
适应症
肿瘤
退行性疾病
缺血
[+4]
靶点
GPX4
DHODH
GTPCH1
[+6]
药物
维生素D3
标准版
¥
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