MBOAT1

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文铁死亡（Ferroptosis）是2012年由哥伦比亚大学 Brent Stockwell 实验室发现的一种受调控的坏死性细胞死亡方式，特征是铁依赖性脂质过氧化物的积累，其形态特征、作用方式及分子机制与其他程序性死亡方式（例如凋亡、焦亡、程序性坏死等）截然不同。细胞中有着多个内源性防御途径来对抗铁死亡，包括GSH-GPX4、FSP1-CoQ1、DHODH-CoQ10、GCH1-BH4，以及纪念斯隆凯特琳癌症中心姜学军团队发现的MBOAT1/2。由于其在癌症、神经退行性疾病和器官缺血再灌注损伤等多种病理生理条件中的关键作用，铁死亡正在受到越来越多的关注。2024年1月31日，同济大学医学院/附属第十人民医院王平教授团队（李亚旭、冉巧、段秋慧、金佳丽为共同第一作者）在 Nature 期刊发表了题为：7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity 的研究论文。该研究发现并揭示了远端胆固醇合成通路关键酶通过调控7-脱氢胆固醇（7-DHC）的水平来调控铁死亡敏感性的机制，表明了通过药物调控7-DHC水平，是一种有前途的治疗癌症和缺血再灌注损伤的新策略。王平教授王平，同济大学医学院/附属第十人民医院教授、博士生导师，同济大学医学院副院长，课题组主要研究肿瘤微环境调控机制与靶向，还在转化研究领域积极拓展，包括药物筛选、肿瘤免疫标志物筛选以及肿瘤免疫细胞的应用与转化等。7-脱氢胆固醇（7- Dehydrocholesterol，7-DHC），是胆固醇生物合成途径的代谢中间体，其由C5-甾醇去饱和酶（SC5D）合成，并被7-DHC还原酶（DHCR7）代谢用于胆固醇合成。作为一种不饱和甾醇，7-DHC在其B环中含有一个5,7-二烯，可作为脂肪酸过氧化物自由基的强效氢原子供体。到目前为止，除了7-DHC衍生的氧化胆固醇对神经元和视网膜细胞具有细胞毒性外，7-DHC的生物学作用我们还不清楚。在这项研究中，研究团队使用全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现了参与远端胆固醇生物合成的酶在调控铁死亡方面具有关键而又截然相反的作用。具体来说，细胞通过控制7-DHC的水平来调控铁死亡，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D是铁死亡的潜在抑制因子，而DHCR7则是一种铁死亡的促进因子。从机制上讲，7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能来控制铁死亡的监测，并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化的影响。重要的是，通过药物靶向EBP阻断内源性7-DHC的生物合成，可以诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，而通过抑制DHCR7来增加7-DHC水平，则有效促进了癌症转移和减缓了肾脏缺血再灌注损伤的进展，支持了远端胆固醇合成通路在体内的关键功能。该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁死亡代谢物的作用及机制，并表明了通过药物调控7-DHC水平，是一种有前途的治疗癌症和缺血再灌注损伤的新策略。值得一提的是，维尔茨堡大学的研究人员同期在 Nature 期刊发表了题为：7-Dehydrocholesterol is an endogenous suppressor of ferroptosis 的研究论文。该研究揭示了7-DHC是铁死亡的内源性抑制性因子，证明了7-DHC的积累能够诱导肿瘤向铁死亡抵抗状态转变，导致癌细胞逃逸铁死亡，产生更具侵袭性的表型。众所周知，高胆固醇水平与心血管疾病和糖尿病等健康问题有关，但大多数研究都集中于探索胆固醇是如何导致这些疾病的。这两项发表在 Nature 的新研究表明，胆固醇前体7-DHC作为一种抗氧化剂保护细胞免受铁死亡，这为改善癌症、缺血再灌注损伤等铁死亡相关疾病的治疗方法开辟了新道路。例如，阻断7-DHC合成和积累的药物，可能对某些癌症的治疗产生积极作用。此外，美国FDA曾批准了一些抑制DHCR7酶的药物，例如曲唑酮，用于治疗抑郁症，由于其导致嗜睡的副作用，甚至被用来治疗失眠。使用曲唑酮的人，血浆中的7-DHC水平会升高。而这两项新研究显示，高水平的7-DHC会促进癌症转移，因此，有必要调查曲唑酮使用者的癌症发病率以及转移情况。论文链接：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06983-9https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06878-9声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

引言铁死亡是一种受铁依赖性磷脂过氧化作用驱动的细胞死亡形式，与多种疾病有关，包括癌症、退行性疾病和器官缺血再灌注损伤(IRI)。2024年1月31日，同济大学王平团队（李亚旭、冉巧、段秋慧和金佳丽为该论文共同第一作者）在Nature在线发表题为“7-Dehydrocholesterol dictates ferroptosis sensitivity”的研究论文，该研究确定了7-脱氢胆固醇(7-DHC)在保护细胞免受磷脂过氧化和铁死亡中的作用，这突出了远端胆固醇生物合成途径在病理生理条件(如癌症和IRI)中的重要作用。这一重要发现为代谢稳态维持与细胞命运决定之间的调控机制提供了新的理论依据，也为治疗肿瘤及缺血再灌注器官损伤等铁死亡密切相关疾病提供了潜在的靶点和策略。铁死亡是一种独特的受调控的细胞死亡方式，由于其在各种病理生理条件(包括癌症、神经退行性疾病和器官IRI)中的关键作用而受到广泛关注。铁死亡的一个重要标志是铁依赖性磷脂过氧化，这有助于膜损伤。细胞具有内在的防御系统来保护自己免受磷脂过氧化。半胱氨酸/半胱氨酸-谷胱甘肽-谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)轴是抑制铁死亡的主要途径，其作用是将过氧化氢磷脂转变为磷脂醇。可选的保护机制包括(1)自由基捕获抗氧化活性介导的机制，如铁死亡抑制蛋白1 (FSP1) -辅酶Q10 (CoQ10，也称为泛素-10)，二氢羟酸脱氢酶(DHODH) -辅酶Q10和GTP环水解酶1 (GCH1) -四氢生物蝶呤(BH4)轴;(2) MBOAT1/2介导的细胞磷脂重塑。7-DHC是远端胆固醇生物合成途径的代谢中间体，通过DHCR7转化为胆固醇。作为一种不饱和甾醇，7-DHC在其B环上含有5,7-二烯，可以作为脂肪酸过氧自由基的有效H原子供体。然而，除了7-DHC衍生的氧甾醇对神经元和视网膜细胞造成的细胞毒性外，7-DHC的生物学作用尚不清楚，尽管DHCR7突变是Smith-Lemli-Opitz综合征的标志，并在Burkitt淋巴瘤患者中被发现。该研究利用全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现参与远端胆固醇生物合成的酶通过决定7-脱氢胆固醇(7-DHC)的水平在调节铁死亡中具有关键但相反的作用。7-脱氢胆固醇是远端胆固醇生物合成的中间代谢物，由甾醇C5-去饱和酶(SC5D)合成，并由7-DHC还原酶(DHCR7)代谢，用于胆固醇合成。研究人员发现，MSMO1、CYP51A1、EBP和SC5D等通路组分是铁死亡的潜在抑制因子，而DHCR7则是一个促铁死亡基因。模式图（Credit: Nature）在机制上，7-DHC通过使用共轭二烯发挥其抗磷脂自氧化功能，并保护血浆和线粒体膜免受磷脂自氧化，从而指示铁死亡监测。重要的是，通过药物靶向EBP阻断内源性7-DHC的生物合成可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，而通过抑制DHCR7增加7-DHC水平可有效促进癌症转移并减轻肾脏IRI的进展，支持该调控轴在体内的关键功能。该研究揭示了7-DHC作为一种天然的抗铁毒性代谢物的作用，并表明药理学操纵7-DHC水平是一种很有前景的治疗癌症和IRI的策略。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-023-06983-9责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 颠覆性发现：我们肠道微生物中隐藏的“奇异RNA碎片”

▎药明康德内容团队编辑过去十年我们看到PD-1/PD-L1抑制剂对癌症免疫治疗的巨大变革，如今也正目睹GLP-1受体激动剂类药物对肥胖症治疗的重大影响，这些重大医药创新的起点都是相关靶点的发现和验证。回望过去几十年，基于靶点的筛选是新药研发的主要方式，这也意味着医药行业的不断创新仰赖对新靶点及其生物学机理的不断挖掘。正如多位嘉宾在药明康德BOLD系列论坛中指出的那样，很多“容易的靶点”已经转化为了创新疗法，如今的新药发现公司需要探索更为复杂、更难治疗的疾病，而这个过程依赖对于靶点及其生物学的深度认知，也需要前沿科技的更多进步。药明康德内容团队盘点了2023发布于国际知名科研期刊中的潜力靶点，以供各位医药界的朋友们参考。这些潜力靶点涵盖癌症、中枢神经系统疾病、代谢类疾病、免疫疾病、传染病、罕见病等各个方向，有的可能可以增强肿瘤免疫反应，有的为治疗包括阿尔茨海默症在内的疾病提供了全新方案，具有潜在转化价值。在这篇文章中，我们优选10个值得关注的靶点做详细报道。点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。靶点：KAT8–IRF1应用：抑制PD-L1表达，增强抗肿瘤免疫反应期刊 / PMID：Nature Cancer / 36894639发现：针对PD-1/PD-L1的免疫疗法已成为多种癌症的一线治疗方法。然而，能从此类免疫疗法获得持久收益的患者仍是少数，其中一个原因是PD-1/PD-L1的调节机制尚未完全解析。在这篇论文中，研究人员发现在暴露于干扰素-γ（IFNγ）的细胞里，KAT8与诱导的IRF1发生相分离，形成生物分子凝聚体（biomolecular condensates），进而上调PD-L1表达。IRF1和KAT8之间同时存在的特异性和混杂相互作用导致的多价性是该凝聚体形成所必须的。KAT8–IRF1凝聚促进IRF1的K78乙酰化并与编码PD-L1的基因启动子区域结合，并进一步丰富转录装置以促进PD-L1 mRNA的转录。基于KAT8-IRF1凝聚体形成的机制，研究人员发现了一种阻断肽2142-R8，后者能破坏KAT8-IRF1凝聚体形成，从而抑制PD-L1表达并增强体外和体内抗肿瘤免疫力。该研究结果揭示了KAT8-IRF1凝聚体在PD-L1表达调节中的关键作用，并提供了一种可以增强抗肿瘤免疫反应的竞争性多肽。▲KAT8-IRF1凝聚体的破坏会减少PD-L1的表达（图片来源：参考资料[1]）靶点：MBOAT1/2应用：突破癌症激素疗法抗性期刊 / PMID：《细胞》 / 37267948发现：铁死亡是由铁依赖性磷脂过氧化驱动的细胞死亡过程，与多种疾病有关。抑制铁死亡的监控机制主要有两种：由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导，催化磷脂过氧化物的还原，以及由酶（如FSP1）介导，产生具有捕获自由基的抗氧化活性的代谢物。在这篇论文中，研究人员发现磷脂修饰酶MBOAT1和MBOAT2也有抑制铁死亡的监控作用。在机理上，MBOAT1/2通过重塑细胞磷脂谱来抑制铁死亡，独立于GPX4或FSP1。而雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）分别上调MBOAT1和MBOAT2表达。针对这一特点，研究人员在临床前模型里证明即便是对单药激素疗法有抗性的肿瘤细胞，将ER或AR拮抗剂与诱导铁死亡的药物结合后，就能显著抑制ER+乳腺癌细胞或AR+前列腺癌细胞的生长。▲MBOAT1/2的表达上调会抑制铁死亡（图片来源：参考资料[2]）靶点：EAG2–Kvβ2应用：靶向胶质母细胞瘤的设计肽期刊 / PMID：Nature Cancer / 37697045发现：胶质母细胞瘤（GBM）是一种目前缺乏有效疗法的脑癌。在这项研究里，研究人员发现主要由肿瘤-脑界面GBM肿瘤细胞表达的EAG2和Kvβ2间存在相互作用，共同形成钾通道复合物。在GBM细胞中，EAG2以依赖Kvβ2的方式在神经元接触区域表达。对EAG2-Kvβ2复合物进行基因敲低可降低GBM细胞的钙瞬变（calcium transients），抑制肿瘤细胞生长和侵袭，并在GBM小鼠模型中延长生存。研究人员进一步设计了一种可以破坏EAG2-Kvβ2相互作用的多肽，并显示该设计肽可以在多种GBM亚型患者来源的异种移植模型和同源小鼠模型中抑制肿瘤生长。GBM细胞中对化疗药物替莫唑胺耐药的基因表达也依赖于EAG2-Kvβ2，因此该设计肽针对替莫唑胺耐药GBM肿瘤模型也显示有效。该研究结果不仅显示EAG2–Kvβ2是GBM的潜在治疗靶点，也可能会直接带来新一代治疗GBM的药物。▲EAG2–Kvβ2靶向多肽抑制莫唑胺耐药GBM肿瘤生长（图片来源：参考资料[3]）靶点：GPR124应用：解析肺腺癌脑转移机制期刊 / PMID：Cancer Cell / 37595587发现：肺癌的脑转移导致高死亡率，但发生脑转移的确切机制仍不清楚。在该论文中，研究人员发现肺腺癌中CD44+肺癌干细胞（CSC）衍生的血管周细胞通过G蛋白偶联受体124（GPR124），具有更强的跨内皮迁移（TEM），进而有效引起脑转移。具体而言，血管周围微环境中的CD44+ CSC产生肺腺癌中的大部分血管周细胞。CSC衍生的周细胞样细胞表现出显著的TEM能力，可以有效地进入血管腔，在循环系统中存活，渗入脑实质，然后去分化为致瘤CSC，导致成转移CSC衍生的周细胞样细胞具有独特的GPR124表达，后者能激活Wnt7-β-catenin信号传导，增强肿瘤转移过程中两个关键步骤：细胞内渗和外渗的TEM能力。此外，选择性破坏CSC衍生的周细胞样细胞，抑制GPR124或Wnt7-β-catenin信号传导可显著减少肺腺癌的脑、肝转移。该研究结果揭示了一种新的驱动肿瘤转移的细胞和分子机制。▲GPR124通过激活血管周细胞的Wnt7-β-catenin信号增强其跨内皮迁移能力（图片来源：参考资料[4]）靶点：TRIM11应用：Tau蛋白病新靶点期刊 / PMID：《科学》 / 37499037发现：阿尔茨海默病（AD）和20多种其他痴呆症和运动障碍由于其细胞内存在过度磷酸化和丝状形式tau蛋白构成的内涵物，而被统称为tau蛋白病（tauopathy）。然而在这些疾病中，tau蛋白如何从可溶性的单体转化为不溶性的聚集体仍不清楚。近期一些研究显示TRIM蛋白可能参与高等生物中蛋白质量监控系统（PQC）来移除存在缺陷或多余的蛋白质。在这篇论文里，研究人员分析了70多种人类TRIM蛋白，鉴定了几种可以减少tau聚集的蛋白。其中TRIM11尤为值得关注，首先该蛋白在AD患者大脑中显著下调。其次，TRIM11不仅促进突变tau以及多余的正常tau蛋白的降解，还通过充当防止tau错误折叠的分子伴侣和溶解预先形成的tau原纤维来增强tau溶解度。研究同时显示TRIM11表达维持神经元的连接性和活力。通过AAV载体颅内递送TRIM11，在多种tau蛋白病小鼠模型中显示了针对tau蛋白病理、认知能力下降和运动缺陷的强大保护作用。进一步证明TRIM11是针对AD在内的tau蛋白病的潜在靶点，而TRIM11的表达在人体内被高度调控，有望通过小分子药物来提高表达。▲通过上调AD大脑中TRIM11的表达具潜在治疗益处（图片来源：参考资料[5]）靶点：TRIM21应用：改善tau抗体治疗期刊 / PMID：《科学》 / 36996217发现：神经元内tau蛋白的聚集体被认为是驱动包括阿尔茨海默症在内的多种神经退行性疾病的发病机制。病理性质的tau蛋白可以通过针对tau蛋白的抗体来靶向，但此类抗体的保护机制尚不完全清除。在这项研究中，研究人员利用多种细胞与动物模型证明，胞质抗体受体和E3泛素连接酶TRIM21可以在靶向tau病理的抗体保护中发挥作用。Tau-抗体复合物能被内化到神经元的细胞质中，从而使得具E3泛素连接酶活性的TRIM21能够介导tau聚合体失活，进而避免tau聚合体的进一步聚集。在缺乏TRIM11的小鼠中，tau抗体无法起到针对tau病理的保护作用。TRIM21这一作用的发现可能有助优化tau靶向的抗体疗法。▲Tau靶向抗体降低tau聚合体水平呈TRIM21依赖性（图片来源：参考资料[6]）靶点：MTr1应用：广谱抗流感药物靶点期刊 / PMID：《科学》 / 36758070发现：一些病毒如粘病毒（包括流感病毒）和布尼亚病毒在启动自身RNA基因组转录的过程中会窃取宿主RNA的5'帽部分，该现象被称为“抢帽”（cap snatching）。该论文中，研究人员发现流感病毒“抢帽”依赖于宿主的2'-O-核糖甲基转移酶1（MTr1）对帽部分进行RNA修饰，而其它“抢帽”病毒则不然。即甲型和乙型流感病毒复制启动，离不开宿主MTr1的RNA修饰功能，这让后者成为广谱抗流感的潜力靶点。通过计算机化合物筛选和功能分析，研究人员识别了一种链霉菌天然产物的衍生物——三氟甲基结核菌素（TFMT），后者通过与MTr1的S-腺苷-L-甲硫氨酸结合袋相互作用，抑制MTr1。从机制上讲，TFMT抑制宿主cap RNA成熟并阻碍宿主cap RNA与病毒聚合酶的结合，进而阻断流感病毒复制。在小鼠模型中，TFMT还与已批准的抗流感药物具有协同作用。不过，MTr1在宿主中也有重要作用，且TFMT的IC50较高，意味着该靶点成药性与相关药物研发需要进一步验证和优化。总之，该论文通过对病毒特性的基础研究，提供了一个具有转化价值的抗流感病毒新靶点以及潜在药物的开发路线。图片来源：123RF靶点：Pikfyve应用：有潜力治疗多种ALS的靶点期刊 / PMID：《细胞》 / 36754049发现：肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病。尽管专门针对某一致病突变的疗法可能会对个别类型的ALS有效，但导致ALS的遗传突变多样，而且很多病理的遗传病因未知，使得这些方法无法治疗大多数患者。因此，迫切需要可以针对多种形式ALS的治疗策略。在这篇论文里，研究人员证明抑制Pikfyve激酶会激活一种非常规的蛋白质清除机制，该清除机制涉及针对易于聚集的蛋白质的胞吐作用。在代表不同形式的ALS（包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性）的动物模型和患者来源的运动神经元中，降低Pikfyve活性可改善ALS病理并延长存活时间。长期降低Pikfyve活性在ALS模型TDP-43小鼠中也具有良好的耐受性和有效性。这些发现代表了一种不依赖刺激巨自噬（macroautophagy）或泛素-蛋白酶体系统，就能改善ALS病症的潜在治疗方法。▲靶向Pikfyve可潜在改善ALS病理并延长存活时间（图片来源：参考资料[8]）靶点：CYR61应用：发现NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37756381发现：非酒精性脂肪肝炎（NASH）是一种病因尚不完全清楚的严重肝病。富含半胱氨酸的血管生成诱导剂61（CYR61）被发现与NASH的进展相关，但过往研究中，CYR61既有被描述为抗炎，又有被描述为促炎。在这项旨在理清CYR61在NASH进展作用的研究里，研究人员在NASH临床前模型中观察到，特异性敲除肝脏中的CYR61表达，小鼠的葡萄糖耐受改善、肝脏炎症和纤维化均减少。在机理上，CYR61促进NASH中肝脏浸润巨噬细胞的极化，通过NF-κB相关和PDGFa/b相关信号通路分别导致炎症和纤维化。研究人员还开发了一种阻断CYR61的抗体，该抗体可在体外改善巨噬细胞中的炎症和促纤维化基因表达，并在NASH动物模型中减少纤维化胶原沉积。这些结果表明CYR61是NASH中肝脏炎症和纤维化的关键驱动因素，也为靶向CYR61及其信号通路提供了初步的概念验证。图片：123RF靶点：CCL4L2应用：难治性哮喘的潜在靶点期刊 / PMID：Science Translational Medicine / 37285400发现：吸入皮质类固醇（ICS）治疗能帮助许多哮喘患者控制疾病，然而，一部分患者对ICS不产生应答。为了理解其中的原因，该论文的研究人员比较了对ICS有或没有应答哮喘儿童的血细胞转录组，并发现了一种与ICS无应答相关的中性粒细胞表型，此外中性粒细胞胞外陷阱（NET）的产生与ICS应答性存在类似的相关性。在类固醇无效的中性粒细胞性气道炎症小鼠模型中，用破坏NET的DNase I治疗可以减轻疾病的严重程度。利用中性粒细胞的特异性转录组学特征，作者进一步发现中性粒细胞产生的CCL4L2与哮喘中ICS无应答相关。此外，CCL4L2表达也与ICS治疗后肺功能变化呈负相关。这些结果显示NET和CCL4L2都是ICS难治性哮喘的潜在驱动因素和治疗靶点。▲NET的产生和CCL4L2的表达影响哮喘患者对皮质激素的反应（图片来源：参考资料[10]）潜在靶点众多，限于篇幅，本文不一一进行介绍。请点击“阅读原文”或扫描文中二维码并填写文中调查问卷，留下您的邮箱，即可申请获得完整133个靶点列表。▲点击“阅读原文”或扫描以上二维码并填写问卷，以申请获得《2023年潜在创新可转化靶点》分析报告。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Wu, Yuanzhong et al. “Disrupting the phase separation of KAT8-IRF1 diminishes PD-L1 expression and promotes antitumor immunity.” Nature cancer vol. 4,3 (2023): 382-400. doi:10.1038/s43018-023-00522-1[2] Liang, Deguang et al. “Ferroptosis surveillance independent of GPX4 and differentially regulated by sex hormones.” Cell vol. 186,13 (2023): 2748-2764.e22. doi:10.1016/j.cell.2023.05.003[3] Dong, Weifan et al. “A designer peptide against the EAG2-Kvβ2 potassium channel targets the interaction of cancer cells and neurons to treat glioblastoma.” Nature cancer vol. 4,10 (2023): 1418-1436. doi:10.1038/s43018-023-00626-8[4] Huang, Qian et al. “CD44+ lung cancer stem cell-derived pericyte-like cells cause brain metastases through GPR124-enhanced trans-endothelial migration.” Cancer cell vol. 41,9 (2023): 1621-1636.e8. doi:10.1016/j.ccell.2023.07.012[5] Zhang, Zi-Yang et al. “TRIM11 protects against tauopathies and is down-regulated in Alzheimer's disease.” Science (New York, N.Y.) vol. 381,6656 (2023): eadd6696. doi:10.1126/science.add6696[6] Mukadam, Aamir S et al. “Cytosolic antibody receptor TRIM21 is required for effective tau immunotherapy in mouse models.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6639 (2023): 1336-1341. doi:10.1126/science.abn1366[7] Tsukamoto, Yuta et al. “Inhibition of cellular RNA methyltransferase abrogates influenza virus capping and replication.” Science (New York, N.Y.) vol. 379,6632 (2023): 586-591. doi:10.1126/science.add0875[8] Hung, Shu-Ting et al. “PIKFYVE inhibition mitigates disease in models of diverse forms of ALS.” Cell vol. 186,4 (2023): 786-802.e28. doi:10.1016/j.cell.2023.01.005[9] Mooring, Meghan et al. “Hepatocyte CYR61 polarizes profibrotic macrophages to orchestrate NASH fibrosis.” Science translational medicine vol. 15,715 (2023): eade3157. doi:10.1126/scitranslmed.ade3157[10] Tsai, Ching-Hui et al. “Neutrophil extracellular trap production and CCL4L2 expression influence corticosteroid response in asthma.” Science translational medicine vol. 15,699 (2023): eadf3843. doi:10.1126/scitranslmed.adf3843免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新