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▎药明康德内容团队编辑 今日，知名行业媒体STAT公布了2024年“STAT神童”（STAT Wunderkinds）榜单，共有27位生物医药领域的青年才俊入选。STAT指出，这些医生和研究人员虽仍处于职业生涯的早期阶段，但已展现出非凡的才华和广阔的前景，他们的研究成果已经在解决科学和医药领域的关键问题上做出了重要贡献。在今天的文章中，药明康德内容团队将带领大家一同了解这些未来之星。点击文末“阅读全文/Read More”，即可查看榜单原文。 图片来源：123RF Akanksha Thawani 加州大学伯克利分校（University of California，Berkeley） Akanksha Thawani博士起初对机械工程感兴趣，但后来逐渐转向了生物学研究。在普林斯顿大学期间，她专注于微管的研究并结识了结构生物学家Eva Nogales教授，并在之后加入了她的实验室开始博士后研究工作。期间，Thawani博士决定探索逆转录转座子——它们具有将自身复制并插入到基因新位点的能力，有潜力成为定向DNA插入工具。通过确定逆转录转座子Line1的三维结构，她在《自然》杂志上发表了具有重要影响力的论文。现在，她致力于揭示更多逆转录转座子的机制，以期开发出更高效的基因插入技术。 Kwasi Adu-Berchie 哈佛大学Wyss研究所（Wyss Institute） Kwasi Adu-Berchie博士专注于研究免疫学和T细胞的行为，探索如何通过调节T细胞的微环境来改善免疫治疗。他的工作有助于揭示T细胞在体内不同位置的行为差异。他还深入研究了CAR-T疗法是否可以直接输送到实体瘤，并探索哪些成分可以增强这些免疫细胞的抗癌能力。目前，他致力于提高疟疾疫苗的持久性和效力，以减少所需的接种剂量，旨在为解决全球公共健康问题做出贡献。 Haleh Alimohamadi 加州大学洛杉矶分校（University of California，Los Angeles） Haleh Alimohamadi博士从小对物理学怀有浓厚兴趣。她先是在德黑兰大学学习机械工程，随后赴加州大学圣地亚哥分校攻读博士学位，专注于细胞力学的研究。Alimohamadi博士的研究主要探讨物理力学如何影响细胞形态以及细胞形态与疾病之间的联系。在她的博士后工作阶段，她致力于揭示控制细胞形态的物理定律。她相信，深入理解这些定律将促进新药的开发，这些药物能够恢复细胞的健康形态并预防相关疾病的发生。 Alaina Beauchamp 得克萨斯大学西南医学中心（University of Texas Southwestern Medical School） Alaina Beauchamp博士是一位杰出的空间流行病学家，专注于地理学与公共卫生的交叉领域。她致力于利用人工智能等前沿技术，以缩小医疗服务中的不平等问题。Beauchamp博士不仅拥有流行病学的博士学位，还在地理空间信息科学领域取得了成就。展望未来，她计划建立一个结构化的空间流行病学项目，旨在让更多人能够学习空间流行病学的知识和技能。 Carlos Bravo-Iñiguez 费恩斯坦医学研究所（The Feinstein Institutes ） Carlos Bravo-Iñiguez博士是一位从外科医生转行的科学家，他发明了“神经止血带”——一种非侵入性方法，通过迷走神经刺激促进凝血，用于减少手术、创伤和血友病后的出血风险，动物模型的实验结果为在人体上的应用带来了希望。Bravo-Iñiguez博士表示，通过聚焦超声进行神经调控的另一个目标可能是炎症。此外，他还对生物电子医学感兴趣，在墨西哥接受外科住院医师培训时，他找到了一种方法，可以将手术案例的数据口述到他的iPod上，以便稍后将其添加到医院云存储的数据库中，这改进了医院的治疗结局。 Alexander Chern 约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University） Alexander Chern博士是一位对音乐充满热情的耳鼻喉科医生，尽管听力有障碍，但并未影响他对音乐的热爱。他自小因听力问题接受音乐治疗，培养了对小提琴的兴趣和外科医生所需的灵巧手指。在范德比尔特大学医学院学习期间，一场车祸让他有了重新思考生活和研究的机会，他开始在范德比尔特大学的音乐认知实验室工作，研究音乐节奏如何提高儿童的语言能力。目前，他在约翰斯霍普金斯大学继续研究音乐如何影响人的健康和行为，特别是对听力损失患者的影响。 James Diao 布莱根妇女医院（Brigham and Women's Hospital） James Diao在高中时期的一个研究项目中与医学领域结缘。在哈佛大学攻读博士学位期间，他专注于研究临床算法的公平性，尤其是种族因素对医疗算法的影响。他的研究成果在影响数百万患者的政策决策中起到了重要作用。目前，他正在布莱根妇女医院接受心脏病学住院医师培训，他希望利用自己在计算机科学和统计学方面的专长，为患者提供更优质的服务。 Erin Duffy 南加州大学谢弗卫生政策与经济学中心（USC Schaeffer Center for Health Policy & Economics） Erin Duffy博士对重大政策失误的解决兴趣始于她在波士顿天主教慈善机构帮助难民的经历。她发现许多人面临重复的问题，这促使她回到学校深造，专攻医疗保健政策。她专注于研究医疗费用的可负担性，尤其是意外医疗账单问题。如今，Duffy博士已成为南加州大学谢弗卫生政策与经济学中心的研究专家，她最近发表了一项研究，该研究调查了人们在联系医院时获取计划内手术付款计划估算的难易程度。 Sasha Ebrahimi GSK 抗体偶联药物（ADC）作为癌症治疗的有力工具而备受关注。然而，其结构稳定性问题限制了其更广泛的应用。GSK公司的化学工程师Sasha Ebrahimi先生通过研究提出了一种提高ADC稳定性的潜在方案——即调整ADC悬浮溶液的组成来增强其稳定性，这种方法有望缩短ADC开发周期并重新启用一些因结构稳定性问题而被搁置的项目。他的研究为解决ADC的结构不稳定性提供了新的思路。 Ramisa Fariha 布朗大学（Brown University） Ramisa Fariha博士在妇女健康领域有着深厚的专业背景。在布朗大学攻读硕士和博士学位期间，她专注于干细胞研究、乳腺癌成像技术，以及液相色谱质谱分析技术。尽管最初缺乏RNA研究的经验，她凭借扎实的科研背景被布朗大学新成立的RNA中心聘为博士后研究员。 Fariha博士对女性健康问题特别关注，她希望能够利用自己在生物分子检测方面的专业知识，开发出经济实惠的诊断方法，用于多囊卵巢综合征和卵巢癌的早期诊断。她的研究梦想是在未来能够独立开展研究工作，并探索人造卵巢项目的潜力，以进一步推动女性健康科学的发展。 Stephanie Hall 密西根大学（University of Michigan） Stephanie Hall博士在心理健康护理领域致力于揭示未被诊断和治疗的心理问题。通过分析患者对妊娠风险评估调查的应答及其医疗补助记录，她识别出那些可能经历抑郁症状但未得到适当诊断的个体。Hall博士的研究揭示了医疗保健系统中的漏洞，并帮助制定政策，以确保新生儿父母能获得必要的心理健康支持。目前，Hall博士在密西根大学担任博士后研究员，为改善心理健康护理做出贡献。 Margaux Hujoel 布莱根妇女医院 Margaux Hujoel博士是布莱根妇女医院的一名博士后研究员，她的主要研究方向是探索基因与健康之间的复杂联系。在哈佛大学攻读生物统计学研究生期间，她首次深入探索遗传学。她运用统计工具和计算方法分析大型生物库中的家族史数据，对阿尔茨海默病的遗传学特征有了新见解。目前，Hujoel博士正致力于研究如何更高效地检测大规模的DNA变化，以揭示新的疾病风险因素。完成博士后研究后，Hujoel博士期望能够建立自己的研究实验室，继续推动科学界对遗传学的理解，并激发更多人对这一领域的兴趣和好奇心。 Divya Jain 西奈山伊坎医学院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai） 在攻读博士学位期间，Divya Jain博士观察到一些儿童因非运动相关的原因导致头部和颈部受伤。她发现这些儿童的症状甚至比运动员更严重，且寻求治疗的时间也更长。这一现象激发了她对暴力环境易导致脑损伤及其康复难度的深入思考。 目前，Jain博士是西奈山伊坎医学院的博士后学者，她的研究专注于由亲密伴侣暴力引起的头部创伤对大脑和行为的影响。全球有三分之一的女性曾遭受过此类暴力，Jain博士通过对受害者进行访谈和脑损伤测试，揭示了未被诊断的脑损伤可能导致的严重后果。这些损伤可能会引发认知功能下降、记忆力减退和脑雾等症状，这些状况不仅影响受害者的日常生活，也增加了她们摆脱虐待环境的难度。Jain博士的工作旨在提高对这一问题的认识，并为受害者提供更好的支持和干预措施。 Michael Anne Kyle 宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania） Michael Anne Kyle博士在大学一年级时因偶然机会对护理产生了兴趣，并决定改变专业。她在重症监护室的工作经历激发了她对医疗系统中病人面临障碍的关注，促使她从全职护理工作转向卫生政策研究。目前，Kyle博士在宾夕法尼亚大学担任医学伦理和卫生政策助理教授，专注于研究行政负担对患者治疗的影响，并寻求解决这些问题的方法。 Guang Lei 得克萨斯大学MD安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center） Guang Lei先生目前是得克萨斯大学MD安德森癌症中心的一名研究生。在中国接受住院医师培训期间，他亲眼目睹了癌症患者的痛苦，这促使他投身于癌症研究。他专注于铁死亡机制的研究，希望通过诱导这种细胞死亡方式来抑制肿瘤生长。特别是，他发现放疗可以通过改变细胞代谢来促进铁死亡——这在肺癌治疗中尤为重要，尤其是在出现抗药性的情况下。此外，他在BRCA1缺失的乳腺癌模型中观察到，联合使用PARP和GPX4抑制剂时，肿瘤对铁死亡的敏感性增加。这些初步研究结果令人鼓舞，如果未来的研究能够进一步验证这些发现的安全性和有效性，可能会为启动临床试验铺平道路。 Romain Lopez 基因泰克（Genentech） Romain Lopez博士目前是基因泰克公司的博士后研究员，同时也是纽约大学即将上任的助理教授，他专注于研究导致疾病的基因和遗传变异。他与合作者开发了一个名为IterPert的新模型，旨在指导科学家选择研究的基因组合，提高研究效率。Lopez博士计划在2025年秋季于纽约大学建立实验室，继续开发新的建模方法，以推进免疫学领域的研究。 Wilfredo Matias 布莱根妇女医院 Matias博士现为布莱根妇女医院传染病科医师，他与非盈利组织“健康伙伴”（Partners in Health）合作，在海地大规模霍乱疫情期间帮助该组织运送疫苗，并研究其在真实世界中的实际效果。随着海地移民迁至多米尼加共和国，Matias持续关注这一社区的健康问题，特别是对艾滋病毒的担忧。他认为现代医学和公共卫生未能覆盖到疾病高发地区，主张扩大药物供应以改善现状。 Miguel Paredes 弗雷德·哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center） Miguel Paredes博士是弗雷德·哈钦森癌症中心的流行病学家，同时他还在华盛顿大学接受临床医生的训练。他的研究聚焦于构建病毒等病原体的家族树以追踪其传播模式。在Paredes博士发表关于猴痘的研究中，他强调了行为改变在控制疫情中的重要作用，这一发现对于公共卫生干预措施的制定和实施具有重要意义。 Jorge Diego Martin-Rufino 布罗德研究所（Broad Institute of MIT and Harvard） Jorge Diego Martin-Rufino先生目前正在波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）和麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所攻读博士学位，他的研究工作专注于剖析造血干细胞，以设计出更安全有效的细胞疗法，特别是针对白血病和镰状细胞病的治疗。通过使用碱基编辑技术，他探索了改变DNA中的单个碱基对造血干细胞发育的影响。此外，他还在开发新技术以期找到能使骨髓移植更安全的碱基改变。他的工作不仅增进了我们对基因功能的理解，也为未来的基因治疗提供了新的可能性。 Jon Arizti Sanz 布罗德研究所 Jon Arizti Sanz博士是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后研究员，他的研究工作专注于开发基于CRISPR技术的快速诊断方法，以应对疾病爆发。目前，他正在开展针对H5N1病毒在牛群中暴发的诊断工作。Sanz博士希望能更深入地了解政策制定领域，以便能够更广泛地改进传染病的应对策略。他的工作不仅涉及基础研究，也关注于将科研成果转化为实际的公共卫生干预措施。 Diane Shao 波士顿儿童医院 Diane Shao博士是波士顿儿童医院的临床医学科学家，致力于探究年轻患者神经发育障碍的根本原因。她通过基因测序研究单个胎儿神经元，揭示了胎儿发育过程中，大脑细胞间的差异，这些差异可能源于胎儿生长过程中的基因复制错误或环境因素。此研究有助于理解发育障碍根源并探索潜在的治疗方法。除了科研工作之外，Shao博士还创立了风投公司Legacy Venture Capital，旨在将基础研究成果应用于现实。 Mariluz Soula Lime Therapeutics Mariluz Soula博士是Lime Therapeutics公司的科学家和初创员工，她的研究工作主要围绕了解癌细胞如何利用脂质代谢来逃避细胞死亡和免疫系统。她的研究发现了GCH1/BH4/DHFR信号轴，这是一种不依赖于GPX4的新型铁死亡抵抗机制。此外，她还发现癌细胞会产生一种存在于细胞膜上的脂质，保护癌细胞免受免疫系统的攻击，当用一种现有药物阻断这种脂质的产生时，可以改善免疫疗法的抗肿瘤效果，并产生叠加效应。这项研究发表在今年的《自然》杂志上。 Yapeng Su 弗雷德·哈钦森癌症中心 癌症治疗通常遵循多线治疗策略，但效果往往受限于肿瘤细胞的异质性和适应性。Yapeng Su博士认为，利用人体免疫系统对抗这种复杂性是关键。他提出将免疫T细胞设计成活体药物的策略，特别是针对实体瘤的治疗。尽管CAR-T疗法在血液癌症中被成功应用，但在实体瘤治疗上仍面临诸多挑战。Su博士正采用跨学科方法，结合数据科学、工程学和生物学，旨在发现可能有助于释放细胞疗法治疗实体瘤的潜力的关键分子和基因。当前，他的目标不仅是开发有效的癌症治疗方法，同时还致力于降低这些疗法成本和提高可及性，以便使更多患者能够受益。 Caitlyn Vlasschaert ‌加拿大皇后大学（Queen's University） Caitlyn Vlasschaert博士是加拿大皇后大学医学院的一名内科住院医师，她所领导的关于不确定潜能的克隆性造血（CHIP）的研究结果表明，这种突变存在于大约10%的人群中，会增加罹患某些疾病的风险，包括急性肾损伤。STAT指出，这一发现有助于科学家们找出阻止或减缓器官损伤的方法，并加快强效基因疗法在肾脏疾病中的应用。 Darshali Vyas 麻省总医院（Massachusetts General Hospital） Darshali Vyas博士是麻省总医院的一名研究员。在哈佛大学医学系学习期间，她发现了妇产科医生使用的计算器中包含种族因素。这一计算器通常用来判断接受过剖宫产的经产妇，再次分娩时是否适合进行阴道分娩，这一现象让她感到困惑。经过研究，她发现这一做法源于奴隶制时代对黑人妇女的偏见，即黑人妇女的骨盆适合体力劳动，而不适合分娩。她在2019年发表了相关论文，并在实习期间记录了更多基于种族的计算器。这些发现引发了广泛关注和行动，许多计算器随之被修改。Vyas博士的论文促使国会举行了听证会，并且自此成为了引用最多的论文之一。 Sean Yamada-Hunter 斯坦福大学（Stanford University） Sean Yamada-Hunter博士出生于一个科学家庭，他的母亲是一位生物学家，父亲是索尔克研究所（Salk Institute）的癌症研究员。在攻读博士学位期间，Yamada-Hunter博士专注于开发针对胰腺癌的蛋白质疗法，并在2021年与父亲联合发表了一篇研究论文。目前，作为斯坦福大学的博士后，他正在尝试通过创建组合免疫疗法来改进CAR-T治疗的效果。 Yamada-Hunter博士主张采用多种疗法的组合来克服癌症的耐药性。今年早些时候，他在《自然》杂志上发表了一项研究，该研究将CAR-T疗法与CD47阻断剂相结合。CD47阻断剂能够帮助免疫细胞更有效地靶向癌细胞，但在初期这种阻断剂会伤害T细胞。为了解决这个问题，他的团队开发了一种新版本的阻断剂，能够在治疗过程中保护T细胞，从而增强了两种疗法的效果。 Zach Zappala Vertex Pharmaceuticals Zach Zappala博士是Vertex Pharmaceuticals公司的一名高级研究科学家，他的工作为Casgevy的获批上市铺平了道路。Zappala博士构建了一个用于预测潜在问题变体的计算框架，并将其与患者细胞实验的数据相结合。基于这项工具，研究人员证明了Casgevy没有任何脱靶效应，并在此过程中为CRISPR药物的安全性问题制定了行业标准。 文中图片均来自上榜者工作机构或个人主页官网 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Meet the 2024 STAT Wunderkinds，Retrieved October 18, 2024 from https://www.statnews.com/meet-the-2024-stat-wunderkinds/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

引言 铁死亡（Ferroptosis）是铁依赖的脂质过氧化过度累积介导的程序性细胞死亡【1】。铁死亡在肿瘤等多种疾病发生发展中扮演着重要角色。近些年的研究表明免疫治疗或放射治疗可诱导肿瘤细胞铁死亡，且铁死亡在肿瘤免疫治疗及放疗的疗效发挥中起着重要的促进作用【1, 2】，提示靶向诱导铁死亡是极具潜力的肿瘤治疗方式。然而，肿瘤发生和肿瘤治疗耐受中铁死亡的潜在调控机制还不清楚，这限制了铁死亡在肿瘤治疗中的应用。 2024年6月26日，中山大学肿瘤防治中心邓蓉/朱孝峰团队在Science Translational Medicine发表题为TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer的研究成果。该研究发现了溶酶体胞吐是新型的铁死亡抵抗系统；揭示了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐通过抵抗铁死亡，促进AKT驱动的肿瘤发生和治疗耐受；开发的靶向TRPML1的特异性多肽通过抑制溶酶体胞吐促进铁死亡，在AKT驱动的肿瘤中表现出良好的抗瘤作用。 邓蓉/朱孝峰团队长期以来致力于铁死亡调控机制及其在肿瘤发生发展和治疗中的作用的研究。他们先前发现了铁死亡的“导火索”：PKCβII通过感知脂质过氧化而激活，进而直接磷酸化下游ACSL4，使其发生二聚化激活并生成更多的脂质过氧化物，从而启动了脂质过氧化的快速扩增过程，最终诱导铁死亡的发生（Nat Cell Biol | 朱孝峰/邓蓉团队发现PKCβII感知脂质过氧化促进铁死亡及其在肿瘤治疗中的作用）【3】。这一核心机制的发现首次证实了铁死亡是主动过程，为铁死亡的研究开辟了新方向【1, 2, 4】。然而，肿瘤在发生的过程中往往呈现出铁死亡抵抗，并且大多数肿瘤对铁死亡诱导疗法不敏感，因此鉴定促进肿瘤铁死亡耐受的因子及通路并开发靶向策略是将铁死亡应用于肿瘤治疗的关键。在上述研究的基础上，研究人员利用 CRISPR-Cas9 全基因组转录激活文库筛选介导肿瘤铁死亡耐受的关键因子，发现溶酶体胞吐相关基因 (TRPML1、TFEB、ARL8B、BORCS8、KIF1B、KIF5B、KIF1BP等) 的sgRNA在铁死亡耐受细胞中显著富集。溶酶体胞吐是一种溶酶体向细胞外分泌的行为，对维持溶酶体稳态至关重要【5】。为探讨溶酶体胞吐在铁死亡抵抗中的作用，研究人员通过在多种肿瘤细胞中敲除或回补溶酶体胞吐基因或给予肿瘤细胞溶酶体胞吐抑制剂处理，构建溶酶体胞吐抑制或增强的细胞模型，发现抑制溶酶体胞吐促进肿瘤细胞铁死亡，而增强溶酶体胞吐抑制肿瘤细胞铁死亡。 接下来，研究人员尝试解析溶酶体胞吐抑制肿瘤铁死亡的分子机制。他们利用激酶抑制剂库的筛选鉴定出AKT是肿瘤细胞溶酶体胞吐的主要上游调控因子。发现AKT直接磷酸化TRPML1的 Ser343位点后，能抑制TRPML1的 K552泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定TRPML1蛋白水平，增强TRPML1与ARL8B结合以触发溶酶体胞吐作用。溶酶体胞吐通过降低胞内Fe2+继而减少脂质过氧化产生，同时增强质膜修复，最终介导肿瘤细胞铁死亡耐受。至此，研究人员首次证实了TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐导致铁死亡耐受及其分子机制，这是肿瘤铁死亡抵抗新模式。 之后研究人员深入探讨了溶酶体胞吐介导的铁死亡耐受在肿瘤发生和肿瘤治疗耐受中的作用。通过在肿瘤细胞和患者肿瘤组织标本中的多级相关分析及功能实验，发现溶酶体胞吐通路激活介导的铁死亡抵抗是AKT高度活化肿瘤的特征之一；利用异种移植瘤及水动力转基因模型，发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗在AKT驱动的正常细胞向肿瘤细胞的恶性转化过程中发挥关键促进作用。进一步，对临床肿瘤治疗数据的分析显示，溶酶体胞吐通路激活介导的铁死亡抵抗与肿瘤放疗及免疫治疗疗效负相关；利用肿瘤治疗小鼠模型，发现TRPML1-ARL8B介导的铁死亡抵抗是AKT驱动的肿瘤对放疗及免疫治疗耐受的重要原因。这提示TRPML1可作为AKT高度活化肿瘤的治疗新靶标。 最后，研究人员深入分析了TRPML1-ARL8B复合物形成的结构基础，发现ARL8B的54-63位氨基酸是介导其与TRPML1特异性互作的主要区域，进而合成了该区域的竞争性多肽。该多肽通过特异性结合TRPML1，破坏TRPML1与ARL8B的相互作用，从而阻断溶酶体胞吐促进铁死亡，最终抑制AKT驱动的肿瘤发生，并增强AKT高度活化肿瘤对铁死亡诱导剂、放疗、免疫治疗等的敏感性。该多肽在体内外模型上表现出高效、低毒等优势，具有良好的应用前景。 模式图（Credit: Science Translational Medicine） 溶酶体在铁死亡发生中起着举足轻重的作用。溶酶体内富含的二价铁离子是铁死亡相关脂质过氧化产生的决定因子【6, 7】。然而，目前为止，溶酶体稳态调节对铁死亡的调控还不清楚。本研究首次揭示TRPML1-ARL8B介导的溶酶体胞吐是抑制铁死亡的重要通路，有别于目前发现的铁死亡抑制系统（GPX4-GSH、FSP1-CoQH2、GCH1-BH4及DHODH-CoQH2）【2】。溶酶体胞吐对铁死亡的抑制作用不是通过对脂质过氧化的清除，其是通过溶酶体胞吐将介导脂质过氧化产生的催化剂Fe2+排出细胞，从而从源头抑制脂质过氧化的产生，这是铁死亡抑制的新模式，是AKT驱动的肿瘤发生和肿瘤治疗耐受的重要原因。本研究还开发了靶向TRPML1的特异性多肽并证明其抗肿瘤活性，从溶酶体胞吐调控铁死亡的角度提出针对AKT高度活化肿瘤的防治策略。 参考文献 1 Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell 185, 2401-2421, doi:10.1016/j.cell.2022.06.003 (2022). 2 Lei, G., Zhuang, L. & Gan, B. Targeting ferroptosis as a vulnerability in cancer. Nat Rev Cancer 22, 381-396, doi:10.1038/s41568-022-00459-0 (2022). 3 Zhang, H. L. et al. PKCbetaII phosphorylates ACSL4 to amplify lipid peroxidation to induce ferroptosis. Nat Cell Biol 24, 88-98, doi:10.1038/s41556-021-00818-3 (2022). 4 Rodencal, J. & Dixon, S. J. Positive feedback amplifies ferroptosis. Nat Cell Biol 24, 4-5, doi:10.1038/s41556-021-00824-5 (2022). 5 Medina, D. L. et al. Transcriptional activation of lysosomal exocytosis promotes cellular clearance. Dev Cell 21, 421-430, doi:10.1016/j.devcel.2011.07.016 (2011). 6 Gao, H. et al. Ferroptosis is a lysosomal cell death process. Biochem Biophys Res Commun 503, 1550-1556, doi:10.1016/j.bbrc.2018.07.078 (2018). 7 Rizzollo, F., More, S., Vangheluwe, P. & Agostinis, P. The lysosome as a master regulator of iron metabolism. Trends Biochem Sci 46, 960-975, doi:10.1016/j.tibs.2021.07.003 (2021). http://doi.org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1126/scitranslmed.adk0330 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

引言铁死亡是一种由致死性脂质过氧化物过量触发的铁依赖形式的调性细胞死亡，由于对肿瘤的代谢特征和铁死亡易感性的交集了解有限，因此阻碍了在癌症治疗中靶向铁死亡。2024年3月19日，复旦大学詹成及德克萨斯大学MD安德森癌症中心甘波谊共同通讯在Nature Communications 发表题为“Polyamine-mediated ferroptosis amplification acts as a targetable vulnerability in cancer”的研究论文，该研究中，利用代谢物库，精氨酸被鉴定为铁死亡促进剂。这一作用主要是通过精氨酸转化为多胺来实现的，而多胺以H2O2依赖的方式发挥其有效的铁死亡促进特性。值得注意的是，铁死亡信号——铁超载——通过WNT/MYC信号通路显著激活鸟氨酸脱羧酶1 (ODC1)的表达，以及随后增加的多胺合成，从而形成一个放大铁死亡的铁超载-WNT/MYC-ODC1-多胺-H2O2正反馈回路。该研究注意到铁死亡细胞释放出增强的含有多胺的细胞外囊泡到微环境中，从而进一步使邻近细胞对铁死亡敏感，并加速铁死亡在肿瘤区域的“扩散”。此外，补充多胺还通过诱导铁死亡使癌细胞或异种移植瘤对放疗或化疗增敏。总之，通过鉴定精氨酸作为铁死亡介质，本研究阐明了多胺的强促铁化特性及其机制，以及铁过载-WNT/MYC/ODC1-多胺-H2O2放大铁死亡的正反馈轴。该研究结果还提出了以前未被重视的多胺超载肿瘤的代谢易感性，这可能为铁死亡相关癌症治疗提供潜在的靶点和策略。铁死亡是指由质膜或膜细胞器中不受限制的脂质过氧化引发的一种铁依赖性细胞死亡形式，由于其独特的机制和形态特征，它不同于细胞凋亡等其他形式的调节性细胞死亡。简而言之，在富含铁的微环境中，过量的H2O2与铁发生Fenton反应，产生高反应性的羟基自由基，攻击并过氧化位于细胞膜上的含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的磷脂的双烯丙基部分，从而导致膜破裂和铁死亡。同时，细胞进化出多种铁死亡防御机制，主要由SLC7A11/GPX4依赖性谷胱甘肽（GSH）系统、FSP1-、DHODH或GPD2依赖性泛醇系统和GCH1依赖性四氢生物蝶呤（BH4）系统。这两个过程之间的不平衡，例如铁死亡诱导剂（FIN 对防御途径的失活，将导致脂质过氧化物的快速积累并引发有效的铁沉降细胞死亡。越来越多的证据表明，铁死亡在肿瘤生物学和癌症治疗中起着关键作用。一方面，多种经典的癌症治疗策略可触发铁死亡。另一方面，铁死亡参与一组与癌症相关的信号通路。因此，这些研究将铁死亡确定为癌症发展的天然屏障，并表明改变肿瘤细胞对铁死亡的反应可能为治疗传统疗法难治的癌症提供新的途径。重要的是，癌细胞获得代谢适应，支持其增强的生长和增殖速度。然而，这些特征，如ROS的高负荷和增强的PUFA合成，使一些癌细胞本质上易受铁死亡的影响。因此，更好地了解肿瘤代谢特征与铁死亡调节之间的相互作用，并确定临床实践的潜在治疗靶点是有意义的。尽管越来越多的研究表明，一些酶及其代谢产物/代谢物和相应的酶参与铁死亡调节，但仍缺乏对内源性代谢物的促铁或抗铁死亡特性的系统分析。模式图（Credit: Nature Communications）该研究使用代谢物化合物库，发现精氨酸及其下游代谢产物多胺以h2o2依赖的方式显著增强癌细胞对铁死亡的敏感性。铁死亡的重要信号——铁过载通过WNT/MYC信号诱导多胺合成，从而形成放大铁死亡的正反馈轴。同样，多胺也通过诱导铁死亡使癌细胞对放疗或化疗增敏。鉴于癌细胞通常具有较高的细胞内多胺丰度，研究结果表明，在癌症治疗中，多胺代谢是铁死亡的一个可靶向易感因素。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-46776-w责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述