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二甲双胍
再获新突破!施一公弟子及其团队成功解析转运机制
2024-03-21
·
今日头条
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读: 多年来,
二甲双胍
作为治疗
2型糖尿病
的首选药物,为众多患者带来了健康的福音与生命的希望。除了在治疗
糖尿病
方面取得显著成效,
二甲双胍
还在抗
肿瘤
、抗焦虑、延缓衰老、保护心血管、提升认知功能以及改善牙周病等多个方面展现出令人瞩目的影响。 2024 年 3 月 15 日,
清华大学
刘翔宇研究员、陈立功研究员、闫创业研究员(曾经师从施一公)等多个团队联合在 《Cell Discovery 》杂志发表题为“ Structural insights into human organic cation transporter 1 transport and inhibition”的研究论文。该研究获得了分辨率高达 2.98 Å 至 4.14 Å,
hOCT1
与
二甲双胍
复合物在不同构象状态下的三维结构,捕捉到
hOCT1
跨膜转运
二甲双胍
的全过程。 通过结构生物学和生物化学相结合的手段阐明
hOCT1
转运底物
二甲双胍
的机制,揭示了螺内酯及甾醇类小分子的抑制机理,为精准靶向
二甲双胍
转运蛋白
hOCT1
的药物设计提供了新的理论基础! https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-024-00664-1 研究背景 01 人
有机阳离子转运体 1(hOCT1)
,也被称为
SLC22A1
,是肝脏摄取内源性和外源性有机阳离子不可或缺的一部分,影响并参与代谢过程、药代动力学和药效动力学。
二甲双胍
是一种重要的 hOCT1 底物。在降糖机制方面,
二甲双胍
主要通过
hOCT1(SLC22A1)
进入肝脏细胞,激活
AMPK
信号通路,抑制肝糖原的输出。 研究结果 02 研究团队阐明了
hOCT1
与
二甲双胍
复合物的结构,其跨越三种构象:向外开放(
hOCT1
-M1)、向外封闭(
hOCT1
-M2)和向内封闭(
hOCT1
-M3),以及具有向内开放构象的未结合的
hOCT1
。 在向外开放状态下,
hOCT1二甲双胍
hOCT1
二甲双胍结合位点暴露在细胞外。连接细胞外环境到结合位点的通道带负电荷,可能增强对带正电荷有机阳离子底物的选择性。
二甲双胍
位于中央腔内,与TM7上的Y361形成阳离子-π相互作用,Q362也可能有助于底物结合。从向外开放到闭合状态的转变以CTD螺旋的细胞外端的移动为特征,这些螺旋的细胞内部分表现出最小的位移。这导致通道变窄,螺旋TM9、TM10、TM11、TM12向腔内汇聚,然后TM7靠近中央腔移动约1.5 A。这些构象变化促进Y361的轻微内移,缩小了细胞外通道,并导致
二甲双胍
向NTD方向轻微移动。 在从向外封闭状态至向内封闭状态转变的过程中,CTD螺旋的胞外端和胞内端都发生了显著的重排。TM7经历了额外的向内运动,胞外端从环向螺旋结构过渡,并使
二甲双胍
更接近由NTD的F32、F244和W217组成的芳香残基束。突变这些芳香残基抑制了
hOCT1
对
二甲双胍
的转运,表明维持Y361和
二甲双胍
之间的阳离子-π相互作用的重要性。 从向内封闭状态到向内开放状态的最终转变标志着CTD螺旋的胞内端进一步运动,形成一个完全开放的通道,连接中央腔和细胞质。在这个过程中,这些螺旋的胞外端大部分保持静止。W354经历了侧链旋转,该位点的突变影响
二甲双胍
转运。 至此,研究团队总结出
hOCT1
底物转运过程中,由 YER 基序参与的构象变化机制,并解释了部分由
hOCT1
基因多态性所引起底物转运能力降低的可能机制。 另外,研究人员还进一步研究了
螺内酯
和相关类固醇激素对
hOCT2
和hOCT3的抑制作用,这些激素具有与
hOCT1
类似的结合口袋结构。 一致地,所有三种化合物(
螺内酯
、孕酮和
雌二醇
)都抑制了
hOCT2
和hOCT3底物转运。其中,孕酮是最强的
hOCT2
抑制剂。
螺内酯
抑制
hOCT1
的分子机制 研究结论 03 本研究报道了
hOCT1
底物结合口袋在不同构象下的高分辨率结构,并详细阐述了
hOCT1
在底物转运过程中经历的多种构象变化,进一步确定了“YER”基序对
hOCT1
正常功能至关重要。 本研究结果为精准设计
hOCT1
相关药物提供了新的理论依据! 参考资料: https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-024-00664-1 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 上海|06月14日-16日 ▶ 第六届上海国际癌症大会将于6月14-16日在上海举办,学科交叉,共同推
肿瘤
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机构
清华大学
适应症
2型糖尿病
糖尿病
肿瘤
靶点
SLC22A1
AMPK
SLC22A2
药物
二甲双胍
螺内酯
雌二醇
标准版
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