英矽智能Nat Biotech最新论文：揭示靶向TNIK的抗特发性肺纤维化药物发现流程及原始数据

2024-03-12

孤儿药临床1期

导读“人工智能赋能药物发现正在产生重大影响，它让药物开发周期更短、更便宜，且有更高的成功率”。最近，知名跨国药企赛诺菲CEO Paul Hudson在《财富》撰文，指出人工智能制药正在变革药物研发。早在一年前，Hudson就提出赛诺菲要All in人工智能和数据科学，以加速药物开发。事实上，全球制药领域已经开启了拥抱人工智能制药的浪潮，赛诺菲只是其中一员，辉瑞、罗氏、默沙东等医药领域的MNC巨头也表现出了相当大的热情。然而，至今仍未有一款人工智能赋能的药物真正来到临床应用阶段，围绕人工智能制药的“hope or hype（是希望还是舆论炒作）”的争论持续不休。3月8日，英矽智能在Nature Biotechnology杂志发表重要论文，详细介绍了由AI筛选出来的抗特发性肺纤维化药物（IPF）——INS018_055四年间从算法到患者给药的历程，为人工智能的制药潜力再添一笔。 3月8日，英矽智能在Nature Biotechnology杂志发文，对INS018_055药物抗特发性肺纤维化的作用靶点、临床前结果和已有临床试验数据进行了详细披露。 Ren, F. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02143-0近两年来，作为人工智能制药领域的优秀代表英矽智能，不仅在医药工业界屡创佳绩，在学术上也不断有高水平论文发表，距离上一次在Nature Medicine上发论文近过去一个月。01从靶点筛选到抗IPF药物的开发过程特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，简称IPF）是医学界的难题，困扰全球数百万患者，而其病因至今仍未探明。尽管很多研究者不断地探索潜在药物靶点和创新药物，但鲜有能真正转化为有效临床治疗的突破。英矽智能（Insilico Medicine）从未满足的临床需求出发，布局这一领域的药物开发，以纤维化这一生物过程为切入点，探索创新治疗方案，并于2021年2月提名全球首款“AI药物”INS018_055靶向IPF。同年11月，该药物启动在澳大利亚开启微剂量人体试验。2022年2月，该药物在新西兰和中国同步开启1期临床试验。2023年2月，英矽智能公布I期临床试验积极数据，同月该药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）的孤儿药资格认定。2023年6月，INS018_055抗特发性肺纤维化在中美两地开启II期临床试验。此次在Nat Biotech最新发表的论文中，英矽智能利用自研靶点发现平台PandaOmics，基于基因突变、因果分析、分子通路以及表达谱等模块进行评分，将TRAF2和NCK相互作用激酶TNIK鉴定为抗纤维化的第一候选药物靶点。 TNIK属于胚中心激酶家族（germinal centre kinases）的一员，参与细胞骨架的构成和神经树突细胞的伸展。此前的研究多涉及该靶点在肺鳞癌、肥胖等方面的作用，在抗纤维化方面则鲜有研究，将其作为特发性肺纤维化的潜在治疗靶点的假说更是前所未有。也就是说，在抗纤维化疾病治疗方面，TNIK是一个全新的靶点。 PandaOmics平台筛选抗纤维化靶点 INS018_055药物作用于TNIK靶点如何具有抗纤维化作用？据论文揭示，这主要是TNIK与纤维化进展中的多个关键生物过程相关，如焦点粘附信号传导、肌成纤维细胞分化和间充质细胞迁移等。此外，TNIK靶点与已知的特发性肺纤维化相关的基因紧密相关，包括TGFβ1、FGF、FLT1、KDR等。 INS018_055药物作用于TNIK靶点，调控多个分子通路此外，PandaOmics平台使用复杂的系统生物学方法发现TNIK是一个潜在的泛组织纤维化靶点，有望对包括皮肤、肾脏和肺纤维化在内的多种泛纤维化适应症产生作用，研究还发现该靶点与衰老的生物标志物有关，表明其具有更广泛的治疗潜力。基于肺和肾纤维化数据集分析产生的潜力靶点，Chemistry42平台经过多轮优化筛选和合成测试，最终生成针对TNIK靶点的小分子先导化合物INS018_055 。通过TNIK激酶蛋白结构分析，AI模型预测小分子抑制剂的结构特征，从而指导INS018_055药物的合成此后，研发团队利用生成式人工智能分子生成平台Chemistry42针对TNIK靶点蛋白结构进行新颖药物分子生成和虚拟筛选，最终开发出候选药物INS018_055，这是一种小分子TNIK抑制剂，可通过口服、吸入或局部给药的方式，在体内对不同器官表现出抗纤维化活性。据悉，从靶点发现到临床前候选化合物INS018_055的最终提名，这项工作大约用了18个月的时间，仅为传统药物研发流程的三分之一左右。02抗 IPF药物临床前和临床数据披露 IPF是一种慢性、进行性、纤维化性的间质性肺疾病，其特点是肺部的正常组织被过度增生的纤维组织所替代，导致肺功能逐渐丧失。就像硬化的海绵难以再吸取水分，纤维化的肺部会失去气体交换的能力，直接导致呼吸困难、肌肉和关节疼痛等症状，甚至危及生命。正常人和特发性肺纤维化患者肺部特征目前，IPF的治疗主要集中在减轻症状、控制病情进展和提高患者生活质量上。常用的治疗方法包括药物治疗（如免疫抑制剂等）、氧疗、肺康复锻炼等。此外，一些新兴的治疗方法，如基因治疗和干细胞治疗等也取得了一定的进展。然而，现有疗法无法逆转或阻止肺部纤维化进展，IPF患者的中位生存期仅为3-5年。此项研究中，INS018_055药物针对特发性肺纤维化，在临床前动物模型实验中表现出良好的安全性、耐受性以及药代动力学特征。研究者采用了博莱霉素诱导的肺纤维化和LPS急性肺损伤 LPS急性肺损伤造模的小鼠模型进行测试，结果表明INS018_055能有效抑制关键的纤维化途径，类似的结果在大鼠模型中也得到了验证。 INS018_055在体内的药代动力学结果论文还介绍了在I期临床试验阶段不同剂量的INS018_055在体内的药代动力学结果。单次剂量递增和多次剂量递增队列试验均显示，INS018_055在健康受试者体内有良好的吸收、分布、代谢特征。中国医学科学院北京协和医院主任医师徐作军曾在INS001_055 II 期临床试验启动会上表示，“英矽智能的INS001_055是一款具有划时代意义的药物，通过人工智能的方法发现了创新的疾病阻断路径，期待INS001_055的II期临床研究能为IPF患者带来临床获益。” 伴随这篇论文发布，英矽智能还上线了论文解读引擎PaperGPT和论文补充资料DataRoom。前者在ChatGPT-4 Turbo和其内部大语言模型（LLM）基础上，通过互动式问答提供与论文相关问题的专业解答。后者囊括了大量论文补充资料，从PandaOmics发现靶点的软件录屏，到部分临床前和临床验证的原始数据。（有兴趣可点击访问：https://papers.insilicogpt.com/）03从概念到产业，AI制药的系列研究成果这两年，人工智能筛药从靶点识别到临床前候选化合物的高效生成，大幅缩减了传统药物研发的漫长周期。无论是英矽智能，还是其他人工智能制药公司都得到了快速发展。以英矽智能为例，除了此次TNIK项目，近一年还在多个顶级期刊发表论文，生成式AI技术正在推动行业变革。 2023年7月14日，苏黎世大学遗传性肾脏疾病机制（MIKADO）小组利用英矽智能自有靶点发现平台PandaOmics在Nature Communications期刊上发表了一篇研究，探究了溶酶体贮积症的致病机制，并成功发现了新的治疗靶点。 2023年7月，英矽智能在药理学权威期刊Trends in Pharmacological Sciences上发表了观点性文章，详细阐述了靶点发现从传统实验方法到多组学分析、机器学习辅助，再到人工智能驱动的范式转变过程，并分享了关于靶点评估的独到见解。 2023年8月，美国西奈山伊坎医学院的研究人员利用英矽智能自主研发的生成张量强化学习模型（GENTRL）和算法评分平台MOSES，成功生成并验证了多个具有创新性的Kappa型阿片受体（KOR）拮抗剂小分子。相关研究成果已发表在Journal of Chemical Information and Modeling期刊上。在AI赋能老龄化研究领域，英矽智能同样表现活跃。2023年12月初，英矽智能发表综述文章，指出人工智能技术在探索生理变化、确定生物标志物以及预测潜在抗衰老目标和化合物方面的应用日益广泛。值得一提的是，2024年2月，英矽智能创始人兼联合首席执行官Alex Zhavoronkov博士作为共同作者的一篇研究论文在Nature Medicine上发表。该研究基于多组学数据人群分析对现有衰老生物标志物进行了有效性评估，并提出了有望加速抗衰干预措施临床试验的系统性验证方法框架。总的来说，作为人工智能制药领域的头部代表，英矽智能展示了人工智能在药物临床前和临床试验中发挥重要的作用和潜力。在当下经济不确定性、人力成本不断上升的背景下，人工智能应用于制药领域，不仅使得药物研发更加精准和高效，提高了临床试验的成功率，还能很好地达到降本增效的目的。正如赛诺菲CEO Paul Hudson表示，“我们有理由相信，通过人工智能，我们正处于一个伟大发现时代的风口浪尖，这个时代可能会从根本上改变医学领域。” 参考资料 1.Sanofi CEO: AI promises a great era of drug discovery that could fundamentally change medicine–but only if we allow it to deliverhttps://fortune.com/2024/02/19/sanofi-ceo-ai-promises-great-era-drug-discovery-fundamentally-change-medicine/2. Ren, F., Aliper, A., Chen, J. et al. A small-molecule TNIK inhibitor targets fibrosis in preclinical and clinical models. Nat Biotechnol (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-024-02143-0 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。