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OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。文章来源：DeDrug研究背景药物研发是一项复杂且耗时的工作，传统模式主要依赖研发人员的经验积累与反复试错。以大规模语言模型和生成式人工智能为代表的新一代人工智能技术，正在重塑这一传统范式。人工智能驱动的研究方法已显著提升了药物研发流程的研发效率和成效。中国温州医科大学、MedComm-Future Medicine主编张康教授，及四川大学杨胜勇教授带领的研究团队在国际顶级期刊《Nature Medicine》上发表了一篇题为“Artificial intelligence in drug development”的综述文章，系统探讨了人工智能 (AI) 技术在药物研发全链条中的最新应用进展，涵盖疾病靶点确定、药物发现、临床前研究、临床试验及上市后监测等关键环节 (图1)，并对当前面临的主要挑战进行批判性审视，以期为人工智能赋能药物研发的未来发展方向提供参考。图1 AI技术在药物研发各个环节的应用价值，包括复杂生物系统分析、疾病标志物识别、药物靶点筛选、药物与靶点互作模拟、药物安全性和有效性预测，以及临床试验管理等方面[1]研究内容1. 人工智能驱动的药物发现1.1 靶点鉴定在药物研发中，小分子靶点的精准识别是核心挑战之一。传统靶点发现方法受限于效率瓶颈，而AI技术的突破为这一领域提供了创新解决方案。AI通过整合基因组、转录组和蛋白质组等多组学数据，构建复杂的生物网络模型，解析疾病相关的分子相互作用模式，从而高效筛选潜在药物靶点。例如，自然语言处理 (NLP) 技术可将基因功能映射至高维语义空间，增强靶点预测的灵敏性；图深度学习 (Graph Deep Learning) 则通过拓扑结构与深度学习的结合，精准挖掘候选靶点的关联特征。典型案例如PandaOmics平台，其通过多组学数据与生物网络分析，成功鉴定出 TRAF2 与 NCK 相互作用激酶作为抗纤维化治疗的新靶点，并加速抑制剂 INS018_055 的开发进程。尽管多组学数据融合与模型可解释性仍面临挑战，AI技术已展现出在复杂真实数据中高效识别新靶点的潜力，有望大幅提升靶点发现的成功率。1.2 虚拟筛选虚拟筛选是识别潜在先导化合物或药物候选物的关键策略。随着化合物库规模的指数级增长，AI技术的应用需求显著增加，以应对超大型化合物库的高效筛选挑战。AI技术能够通过预测配体的空间构象变换直接生成原子级精度的三维坐标，以及学习受体-配体结合距离的概率分布，精准模拟分子结合模式。此外，基于序列信息的深度学习模型可构建受体-配体共折叠网络，直接预测复杂结构的相互作用界面，展现出强大的潜力。然而，现有模型因物理约束条件（如分子力场与溶剂化效应）学习不足，可能导致生成非物理性配体构象，需通过后处理算法优化对接构象的合理性。尽管如此，AI技术通过高通量筛选与智能构象优化，为药物发现提供了全新的加速路径，显著缩短了候选物从虚拟设计到实验验证的周期。1.3 从头设计在药物研发领域，从头设计 (de novo design) 旨在自主构建具有特定分子特征的全新化学结构。传统方法（如基于结构、配体或药效团的设计）依赖人工操作与专家经验，流程繁琐且规则明确。随着AI技术，尤其是深度学习的突破，自动化生成新型分子结构成为可能，为药物研发提供了创新路径。深度学习驱动的从头设计中（图2），分子生成是关键，主要采用化学语言模型或基于图的模型。化学语言模型将分子生成转化为序列生成问题，如通过SMILES字符串表征分子结构。尽管需要大规模预训练且可能生成无效序列，但可通过概率筛选与自我纠错优化结果。基于图的模型以拓扑图表征分子，通过自回归或非自回归策略生成结构，但自回归策略易产生不合理中间产物，非自回归策略则面临分子图有效性验证的挑战。由于类药性化学空间维度极高，从头设计需依赖评分函数优化机制，通过评估分子与已知活性化合物的相似性、预测生物活性等指标，引导设计过程向目标特征收敛。强化学习被广泛应用于迭代优化，但其有效性受限于评分函数的设计挑战：合成可行性与类药性等目标难以直接量化，可能导致模型偏离预期方向。例如，过度优化合成可行性可能牺牲结构新颖性。此外，引入多维约束条件可提升靶向性设计，通过整合基因表达特征、药效团模型、蛋白质结构信息及结合亲和力等参数，AI模型能生成具有潜在活性的候选分子。以PocketFlow 模型为例，其基于靶标蛋白口袋生成的化合物已通过实验验证。然而，限制化学支架或片段可能导致化学多样性不足，影响后续开发潜力。因此，如何在定向生成与多样性探索间取得平衡，是未来研究的重要方向。图2 药物研发中人工智能驱动的分子生成流程[1]1.4 ADMETADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）特性是评估药物安全性与有效性的核心指标。尽管药物上市审批仍需依赖实验室验证，但早期AI驱动的 ADMET 预测能显著降低因药物特性缺陷导致的研发失败风险。当前，AI技术已成为该领域的重要工具，其优势在于从分子结构数据（如SMILES字符串或分子图）中自动提取高维特征并建立预测模型。深度学习技术（如Transformer、卷积神经网络和图神经网络）的引入进一步推动了ADMET预测的精度提升。例如，SMILES字符串虽能简洁表征分子结构，但难以捕捉拓扑信息；而图神经网络（如GeoGNN）通过融合分子几何特征，在ADMET性质预测中展现出更优性能。尽管新型深度学习算法带来了进步，这一领域仍面临挑战，如标记数据稀缺导致的潜在过拟合问题，以及分子表征对于AI性能的重要性。此外，模型的可解释性也是一个主要挑战。1.5 合成规划与药物发现的自动化合成化学合成是小分子药物发现的瓶颈之一，计算机辅助合成规划 (Computer-Assisted Synthesis Planning, CASP) 和有机化合物自动合成可减轻化学家的重复性劳动负担，推动药物研发进程。随着 AI 的快速发展，制药行业和学术界越来越关注该过程的智能化与自动化。CASP通过逆合成算法将目标分子逆向拆解为简单前体（图3），显著提升合成路线设计效率；自动化合成平台则通过流动化学等技术实现化合物高效制备。传统CASP系统受限于人工规则库，而深度学习模型大幅提升了合成预测精度。当前Transformer架构已成功应用于区域选择性预测、反应指纹提取等复杂任务。与此同时，自动化合成技术（如流动化学与固相合成）的革新，为药物化合物的高效合成开辟了新途径。通过将AI与上述技术整合，设计-制造-测试-分析 (Design-Make-Test-Analyze, DMTA) 循环得以优化，从而显著提升药物发现效率。例如，基于深度学习的 AI 驱动DMTA平台结合微流控技术，已实现肝脏X受体激动剂的从头合成。然而，当前自动化合成与DMTA循环仍处于发展初期，需攻克多项技术难题，包括固相形成效率提升、溶解性精准预测、纯化方法优化以及多步反应路径设计等挑战。图3 (a) 计算机辅助合成规划的工作原理：通过“逆向思维”的方式，将复杂的目标分子逐步拆解成更简单的原料分子，就像解拼图一样，找出最合适的合成路线；(b) 有机化合物自动化合成的前沿技术[1]在规划和合成新的药物化合物之后，AI技术为新药的作用机制 (MOA) 的体内验证提供了便利。在高通量筛选中，通过监测组学数据的实时变化，AI技术可以概括这些特征，并开发一个能够破译新化合物的分子和细胞MOA及其相关的药代动力学、药效学、毒理学和生物利用度特性的模型（图4）。图4 使用高内涵筛选 (high content screening) 和多组学数据 (multiomics data) 进行AI驱动的作用机制预测。(a) 高内涵筛选，在高内涵筛选中，细胞被培养在多孔板中，并分别处理具有已知作用机制 (MOA) 或信号通路的多种药物（上图），同时在不同孔中引入全基因组范围的基因表达干扰（下图）。(b) 数据整合与模型训练，在每个孔中，多组学特征、标记染色模式及细胞形态特征随时间的变化数据与相应药物作用机制或基因信号通路变化的知识相结合，用于训练AI模型，以理解每种药物对细胞网络的影响。(c) 预测能力，该AI模型能够预测具有类似多组学和细胞形态特征的新化合物的作用机制 (MOA) [1]2. 人工智能在临床试验和实际应用中的作用2.1 生物标志物的发现生物标志物在医学、生物技术和生物制药领域意义重大，可衡量生理病理过程和治疗反应。但传统基于假设驱动的生物标志物发现方法效率低，难以应对疾病复杂性。AI技术通过多源数据整合与模式识别技术，成功构建了诊断、预后及预测性标志物的精准识别体系。在诊断标志物识别方面，"nuclei.io"数字病理框架创新性地融合主动学习算法与实时人机交互机制，显著提升了病理诊断的准确性与效率；在预后评估领域，深度学习模型通过分析CD8+ T细胞形态特征预测脓毒症患者预后，而图神经网络技术则可对癌症风险群体进行高精度分层。此外，AI在药物开发中通过整合多模态数据（如蛋白质相互作用网络与医学影像数据），不仅能够预测患者治疗响应，还可挖掘新型生物标志物以优化药物设计。尽管AI技术展现出显著优势，其应用仍面临多重挑战：数据异质性导致模型泛化能力受限，算法可解释性不足影响临床信任度，以及潜在的数据偏差可能引发误判。为解决这些问题，需结合群体学习技术整合多样化人群数据，并通过开发透明化算法框架与严格的多中心验证流程，提升模型的稳健性与临床适用性。2.2 预测药物计量学特性AI与大数据技术在药物计量学领域展现出显著的应用潜力，尤其在处理高维数据及非线性风险函数关系等复杂问题中表现优异。通过优化剂量-反应模型、提升药物安全性评估精度及完善治疗窗口设计，AI技术为个性化治疗提供了有力支持，进而推动精准医学的发展。例如，基于机器学习的分析方法可识别小分子激酶与不良事件之间的新型关联对，从而降低临床风险并促进更安全激酶抑制剂的开发。多组学变分自动编码器（MOVE）框架通过整合基因组、代谢组等多维度数据，系统解析药物相互作用机制（如二甲双胍与肠道菌群的互作关系），并对比不同组学模式下的药物响应差异。此外，领域专用语言模型PharmBERT能够从药物说明书中高效提取药代动力学关键参数，辅助预测不良反应及药物间相互作用风险。AI技术还可通过分析患者遗传特征、生理指标及治疗历史数据，生成个性化剂量调整方案，从而优化疗效并提升精准医疗的临床实践水平。2.3 药物再利用（老药新用）药物再利用是指发现已批准药物的新治疗用途，AI在这一领域发挥着重要作用，能显著缩短研发时间并降低成本。例如，在新冠疫情期间，AI通过分析电子健康记录和保险索赔等真实世界数据，有效识别出可能改善患者预后的药物组合，加速了药物再利用进程。AI可利用真实世界数据（如电子健康记录、保险索赔数据等）模拟临床试验，挖掘潜在药物候选物。有研究运用深度学习递归神经网络分析医疗索赔数据库，成功识别出针对冠状动脉疾病的有效药物及组合。此外，将深度学习应用于组学数据，依据药物在体外诱导的转录扰动对药物进行分类，进而发现药物的新适应症。然而，AI在药物再利用中的应用面临诸多挑战，如数据质量参差不齐、模型可解释性和泛化能力不足、验证成本高昂、监管障碍、与现有研发流程整合困难以及计算需求过大等问题，这些都限制了AI药物再利用的广泛应用和实际效果。2.4 提高试验效率和预测结果AI在临床试验中展现重要价值，可优化试验设计、加速患者招募并预测治疗反应，从而提升试验效率与成功率，同时降低成本、缩短周期。通过整合多模态数据，AI能生成分子前导物，并运用深度强化学习开发可专利的类似物进行测试。此外，AI可预测I/II期临床试验结果，评估不良反应和路径激活，提高预测精度，识别药物组合风险。在真实世界研究中，AI能分析电子健康记录、保险索赔和可穿戴设备数据，评估药物有效性与安全性（图5）。然而，AI在临床试验中的应用仍面临计算成本高、工作流程整合复杂、伦理问题和个性化程度有限等挑战。图5  AI可以通过分析电子病历、保险理赔数据和智能可穿戴设备收集的健康数据来评估药物的效果和安全性。例如，研究人员开发的Trial Pathfinder工具分析了超过6万名晚期肺癌患者的电子病历，发现如果适当放宽临床试验的入选标准，不仅可以让更多患者有机会参与试验，还能获得更好的治疗效果[1]3. 面临的挑战AI在药物研发领域虽取得一定进展，但尚未有AI开发的药物进入临床试验第三阶段，凸显了药物研发的复杂性。高昂的数据采集成本、隐私法规和数据共享限制，尤其在罕见病和新靶点研究中，导致训练数据不足。此外，现有数据常存在缺失、错误和偏倚问题。药物设计中，平衡药物性、合成性与结构新颖性等多个目标极具挑战，且缺乏标准化评估流程。某些靶点（如无序蛋白和转录因子）缺乏适当的结合位点，增加了AI应用的难度。许多AI算法需针对药物开发进行调整，高计算成本也限制了中小型团队的应用。AI模型透明度较低，难以获得药物开发者和监管机构的信任。4. 未来的方向AI正在通过解析复杂的多组学生物医学数据，提取关键信息、识别新型生物标志物、发现治疗靶点与病理异常，从而革新药物研发范式，显著提升先导化合物与候选药物的筛选效率。此外，AI技术可加速药物发现、老药新用评估及毒性预测，显著缩短研发周期并降低安全风险与开发成本。然而，该领域仍面临数据异质性、算法可解释性不足等关键挑战，制约着AI技术的全面应用。未来需着力构建标准化生物医学数据库，开发面向稀疏数据的AI算法与多模态预训练框架，以提升小样本学习效能。通过整合基因组学、转录组学等多维度数据，可系统解析生物网络的动态关联，推动精准药物研发。将生物物理规律嵌入AI模型架构，可增强算法在跨场景应用中的泛化能力。增强模型可解释性以建立临床信任体系，助力研发投资的风险评估与资源优化配置。与云计算平台协同开发分布式学习算法，突破大规模生物计算的效能瓶颈。基于AI的虚拟患者模型可优化临床试验方案设计，并为个体化治疗提供决策支持。AI驱动的智能化药物研发体系正在形成，将持续推动医药创新进程，为人类健康管理开辟新范式。总结总体而言，人工智能技术的持续突破正显著提升药物研发的效率和成本效益。但需清醒认识到，AI并非万能工具。其核心优势在于解析海量复杂数据并加速决策进程，本质上是对人类功能的延伸与能力增强，而非取代人类的创造性思维与专业权威。值得注意的是，AI设计的药物分子及预测结果仍需通过湿实验室验证，同时人类专家的战略指导仍是确定AI研究方向的关键。随着AI能力的迭代升级与技术进步（如近期开源的AlphaFold3），我们对其在加速药物研发和改善人类健康方面的潜力可持审慎乐观态度。参考文献 [1] Zhang, K., Yang, X., Wang, Y, et al. Artificial intelligence in drug development. Nature Medicine. 2025, 31: 45-59. END免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。OTC2025论坛深度聚焦类器官与疾病建模、新药发现/研发、3D细胞培养、类器官培养及质控。展位咨询请联系：王晨 180 1628 8769。戳“阅读原文”立即领取OTC2025免费参会名额!

在现代医学的发展进程中，药物研发一直是一项充满挑战的艰巨任务。传统的药物研发模式依赖研发人员的经验以及大量的试错实验，不仅耗费大量的时间和资金，而且成功率相对较低。据相关研究表明，研发一种新药平均需要投入约 26 亿美元，耗时长达 12 - 15 年，然而在临床试验阶段的成功率却不足 10% 。不过，随着人工智能（AI）技术的蓬勃发展，药物研发领域正迎来前所未有的变革机遇。今天，我们就来深入探讨 AI 在药物研发中所扮演的角色、发挥的作用，以及面临的挑战和未来发展趋势。 AI 作为一项前沿技术，涵盖了图像识别、自然语言处理（NLP）、计算机视觉等多个领域。近年来，大型语言模型（LLMs）如 ChatGPT、Gemini 以及生成式 AI 如 Sora 的出现，更是为药物研发注入了新的活力。它们凭借强大的数据处理和分析能力，在药物研发的各个环节都展现出了巨大的应用潜力。 图 1：Overview of AI applications in the drug development pipeline 一、AI 驱动药物发现 靶点识别：精准定位 “病根”靶点识别是药物研发的关键起始点，准确找到药物作用的靶点对于开发有效的治疗方法至关重要。传统的靶点识别方法，例如亲和拉下和全基因组敲低筛选，虽然应用广泛，但存在着时间成本高、劳动强度大以及失败率高的问题。AI 技术的出现，为靶点识别带来了新的突破。通过构建多组学数据网络，AI 能够对海量的生物数据进行深入分析，从而发现疾病相关的分子模式和因果关系，精准定位潜在的药物靶点。举例来说，有研究利用 NLP 技术将基因功能映射到高维空间，这种方法即使在基因功能重叠度较低的情况下，也显著提高了靶点识别的敏感度。还有研究借助图深度学习技术，结合多组学网络图和图注意力机制，成功开发出可解释的框架来预测癌症基因。另外，PandaOmics 平台通过整合多组学数据和生物网络分析，识别出 TRAF2 - 和 NCK - 相互作用激酶作为抗纤维化治疗的潜在靶点，并推动了相关抑制剂（INS018_055）的开发。然而，在这个过程中也面临着诸多挑战，比如多组学数据的高效整合难度较大，文献中可能存在的发表偏倚会影响靶点识别的准确性，同时如何确保 AI 模型的可解释性也是亟待解决的问题。 虚拟筛选：高效筛选 “潜力股”虚拟筛选在药物研发中起着至关重要的作用，它能够从庞大的化合物库中快速筛选出具有潜在活性的化合物，大大提高药物研发的效率。随着化合物库规模的不断扩大，传统的筛选方法逐渐难以满足需求，而 AI 技术的应用为虚拟筛选带来了革命性的变化。基于 AI 的受体 - 配体对接模型可以预测配体的空间变换，甚至能直接生成复杂原子坐标。例如，基于 AlphaFold2 和 RosettaFold 的受体 - 配体共折叠网络，能够从序列信息直接预测复杂结构。尽管如此，这些模型也并非完美无缺。它们可能会生成不切实际的配体构象，需要进行后处理优化。并且在口袋导向的对接任务中，深度学习模型的表现目前还不如基于物理的方法，预测精确的受体 - 配体相互作用仍然是一个具有挑战性的问题。当目标结构缺失或不完整时，基于序列的预测方法虽可作为替代，但难以准确捕捉三维蛋白质 - 配体相互作用的复杂性。对于那些缺乏明确靶点的疾病，表型 - 基于的虚拟筛选就显得尤为重要。例如，有研究利用核形态和机器学习识别出诱导癌细胞衰老的化合物，为抗生素的发现提供了新的方向。但这类模型通常依赖特定案例的表型数据，通用性较差。此外，仅依靠配体化学结构进行活性预测，还面临数据稀疏、不平衡和活性悬崖等问题。当前，开发通用的虚拟筛选模型，以及运用主动学习、贝叶斯优化等技术，结合量子力学和分子动力学模拟，成为提升虚拟筛选效率的关键。 从头设计：创造全新可能从头设计药物是指通过自主创造全新的化学结构，以满足特定的分子特征和治疗需求。传统的药物设计方法，如基于结构、配体或药效团的设计，往往依赖专家的经验和明确的规则，过程较为繁琐且效率不高。AI 技术的发展，尤其是深度学习的应用，使得自动化的新结构识别成为可能，为药物研发带来了创新的设计思路。在深度学习驱动的从头设计中，分子生成是核心环节，常用化学语言或基于图的模型。化学语言模型将分子生成任务转化为序列生成，例如 SMILES 字符串表示，但需要大量的预训练，并且可能会产生无效字符串。基于图的模型则把分子表示为图，通过自回归或非自回归策略生成结构，不过这两种策略都存在各自的缺陷。为了引导设计朝着目标特征发展，通常会引入基于与已知活性分子相似性、预测生物活性等指标的评分函数，并结合强化学习进行迭代优化。但设计合适的评分函数并非易事，直接量化合成可行性、药物相似性等目标难度较大，还可能带来一些意想不到的结果。此外，在分子生成过程中融入疾病相关基因表达特征、药效团、蛋白质序列或结构等约束条件，能更精准地生成所需分子。例如，PocketFlow 模型基于蛋白质口袋条件，成功生成了针对 HAT1 和 YTHDC1 靶点的活性化合物。然而，如何在保证生成分子质量的同时，平衡化学多样性，仍是科研人员需要攻克的难题。 图 2：Pipeline for AI - driven molecular generation in drug discovery ADMET 预测：提前评估 “潜力”ADMET 性质（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）是评估药物疗效和安全性的重要指标。虽然湿实验室评估是药物上市审批的必要环节，但早期进行 ADMET 预测可以有效减少因不良性质导致的研发失败，从而节省大量的时间和成本。AI 在 ADMET 预测方面具有独特的优势，它可以利用分子指纹或描述符等预定义特征，通过机器学习和深度学习算法预测 ADMET 性质。例如，拜耳的计算机模拟 ADMET 平台运用随机森林和支持向量机等技术，结合圆形扩展连接性指纹描述符，确保预测的准确性和相关性。随着深度学习的发展，ADMET 预测能够自动从简单输入数据中提取有意义的特征。各种神经网络架构，如 Transformer、卷积神经网络和图神经网络，在从 SMILES 字符串和分子图等格式中建模分子性质方面表现出色。其中，图神经网络由于融入了几何信息，在 ADMET 预测中性能更优。不过，ADMET 预测领域仍面临不少挑战，比如标记数据稀缺，容易导致模型过拟合；模型的可解释性不足，难以深入理解分子亚结构与性质之间的关系。目前，运用无监督和自监督学习方法，以及设计更有效的注意力机制和融入化学知识，成为提升 ADMET 预测水平的重要方向。 合成规划与自动化合成：加速研发进程化学合成是小分子药物发现的瓶颈之一，其技术要求高、劳动强度大，严重制约了药物研发的速度。计算机辅助合成规划（CASP）和有机化合物的自动合成技术，借助 AI 的力量，为化学家减轻了负担，使他们能够专注于更具创新性的工作。CASP 通过逆合成分析，将目标分子转化为更简单的前体，帮助化学家确定反应路线。早期的 CASP 程序基于规则，如今机器学习技术，特别是深度学习模型，在人工小分子和天然产物的合成规划中得到广泛应用。Transformer 模型也被应用于逆合成分析、区域选择性和立体选择性预测以及反应指纹提取等方面。但当前大多数深度学习方法缺乏可解释性，为解决这一问题，新的逆合成预测模型 RetroExplainer 应运而生，它通过可解释的深度学习框架，将逆合成任务重构为分子组装过程，提高了模型的可解释性和性能。有机化合物的自动化合成是化学相关领域的前沿方向。理想的自动化合成平台应整合 CASP、实验设置与优化、机器人执行化学合成、分离和纯化等各个环节。近年来，深度学习驱动的自动化流动化学和固相合成技术在药物化合物合成中备受关注。例如，利用 AI 驱动的设计 - 制造 - 测试 - 分析（DMTA）平台，结合深度学习进行分子设计和微流控芯片化学合成，成功生成了肝 X 受体激动剂。不过，自动化合成仍处于起步阶段，面临诸多技术挑战，如减少固体形成避免堵塞、预测非水溶剂和不同温度下的溶解度、优化多步反应等。 图 3：AI - driven synthesis planning and automation in drug discovery二、AI 在临床试验和实际医疗中的应用 生物标志物发现：疾病诊疗的 “指示灯”生物标志物在医学、生物技术和生物制药领域具有重要意义，可用于客观衡量和评估正常与病理过程以及对治疗的反应。传统的基于假设驱动的生物标志物发现方法效率低下，难以全面应对疾病的复杂性。AI 技术的发展为生物标志物发现带来了新机遇。AI 模型在识别诊断生物标志物方面表现出色，能为临床病理学提供预测性见解和诊断参考。例如，“nuclei.io” 数字病理学框架将主动学习与实时人机交互相结合，基于核统计数据为病理学家提供精确反馈，有效提高了诊断的准确性和效率。在识别预后生物标志物方面，AI 同样发挥着关键作用。深度学习模型可以通过分析血液样本中的 CD8 + T 细胞形态、细胞核特征以及蛋白质组学生物标志物等，预测疾病进展和患者生存情况，为个性化治疗提供依据。对于药物研发来说，识别预测性生物标志物能够帮助筛选最有可能从治疗中获益的患者群体，提高研究的成功率。虽然基于 AI 的预测性生物标志物尚未在临床中广泛应用，但已有概念验证研究表明其具有良好的应用前景。然而，AI 模型在生物标志物发现过程中面临数据异质性、可解释性和偏见等问题，需要通过整合多源数据、开发公平透明的算法等策略加以解决。 预测药代动力学性质：个性化治疗的 “钥匙”药代动力学研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对于优化药物治疗方案至关重要。AI 和大数据工具的应用，为解决药代动力学问题提供了强大支持。通过分析大量的遗传和生理数据，AI 能够优化剂量 - 反应关系，改善药物安全性，细化治疗窗口，实现个性化治疗。例如，通过机器学习分析小分子激酶和不良事件数据，发现了新的激酶 - 不良事件对，有助于开发更安全的小分子激酶抑制剂。多组学变分自动编码器（MOVE）框架整合多组学数据，揭示了药物与肠道微生物群之间的相互作用。此外，特定领域的语言模型 PharmBERT 能够从处方标签中提取关键药代动力学信息，帮助识别不良反应和药物相互作用。AI 还可以根据患者的遗传信息、生理特征和过往治疗反应，为医生提供个性化的剂量调整建议，提高治疗效果。 药物重定位：挖掘旧药新价值药物重定位是指发现已批准药物的新治疗用途，AI 在这一领域发挥着重要作用。通过分析大规模生物医学数据集，AI 能够发现现有药物此前未被识别的治疗特性，从而加速针对各种疾病的最佳治疗方案的开发。例如，在新冠疫情期间，AI 加速了药物重定位的进程，为寻找治疗新冠的有效药物提供了帮助。AI 可以利用真实世界数据，如电子健康记录（EHRs）和保险索赔数据，模拟临床试验，促进药物重定位。比如，有研究运用深度学习递归神经网络分析医疗索赔数据库，成功识别出针对冠状动脉疾病的潜在药物候选物。此外，将深度学习应用于组学数据，根据药物诱导的转录扰动对药物进行分类，也为药物重定位提供了新的思路。不过，药物重定位同样面临数据质量、模型可解释性、通用性、验证成本、监管障碍等问题，这些都限制了其广泛应用和实际实施。 提高临床试验效率与预测结果：优化研发流程的 “助推器”临床试验往往成本高、耗时长且效率低下，AI 技术的应用有望改善这一现状。通过整合多模态数据集，AI 能够优化试验设计，如更精准地选择患者、制定更合理的治疗方案和确定更有效的结果测量指标，从而提高试验效率和成功率，降低成本和时间消耗。例如，有研究利用真实世界数据和 Trial Pathfinder 工具模拟肺癌临床试验结果，发现放宽试验标准可使符合条件的患者数量翻倍，并改善生存结果。数字双胞胎技术在临床试验中的应用也备受关注。它通过创建参与者的虚拟副本作为对照组，增加了实验组的参与者数量，提高了试验效率。一些公司已经开始利用数字双胞胎技术进行临床试验模拟，为药物研发提供更可靠的依据。然而，数字双胞胎技术面临计算成本高、工作流程整合困难、伦理问题和个性化程度有限等挑战，这些问题影响了患者模拟的准确性、试验设计的合理性和监管部门的接受度，需要进一步探索解决方案。 图4：Utilizing AI capabilities to enhance both clinical trial processes and real - world medical practice三、AI 在药物研发面临的挑战 数据困境：高质量数据稀缺AI 在药物研发中的应用高度依赖高质量的训练数据，但目前面临着诸多数据问题。获取数据的成本高昂，隐私法规的限制以及数据共享的不足，使得高质量数据难以收集，特别是针对罕见疾病或新型药物靶点的数据更为稀缺。此外，现有数据常常存在信息缺失、错误和偏见等问题，药物发现实验结果的不一致性以及为节省成本导致的数据不完整，都降低了 AI 模型的可靠性。而且，文献中 “阴性” 数据（如不成功的实验和阴性试验结果）的代表性不足，阻碍了对药物 - 靶点 - 疾病相互作用、疗效和其他临床特征的全面理解。 药物设计难题：多目标平衡不易在药物设计过程中，需要平衡多个目标以确保成功。当前的研究往往过于关注化学空间，而忽视了其他关键因素，如成药性和可合成性。虽然多目标设计方法在不断改进，但开发有效的评分函数（如用于亲和力预测和生物活性评估）仍然是一个复杂的过程，需要大量的实验探索。此外，缺乏标准化的评估流程使得模型评估变得困难，当出现相互冲突的目标时，如在追求与已知生物活性分子的最大相似性的同时实现结构新颖性，难以确定最佳的实践方案。尽管存在一些基准测试平台，但在最佳实践方面尚未达成共识。 分子表示挑战：复杂性与可合成性难兼顾合适的分子表示在生成模型中至关重要。传统的分子表示方法，如 SMILES 和图形，虽然应用广泛，但在捕捉分子复杂性和确保可合成性方面存在不足。新兴的数据驱动方法，如分层分子图自监督学习，为分子表示提供了新的思路，但仍需要进一步完善。目前评估合成可行性的方法不够精确，容易导致发现无法合成的分子。将反应知识整合到分子生成过程中虽有前景，但仍需改进。此外，模型的可解释性、生成新分子的不确定性和偏差等问题，也成为学术界关注的焦点，如何有效整合偏差控制与不确定性估计，是提高生成分子质量的关键。 “不可成药” 靶点难题：现有方法难以攻克一些靶点，如某些无序蛋白质、转录因子（如 MYC 和 IRF4）和蛋白质 - 蛋白质相互作用，由于缺乏合适的结合位点，被认为是 “不可成药” 的靶点。这给 AI 在药物研发中的应用带来了挑战，现有的 AI 方法难以针对这些靶点开发有效的药物。探索新的 AI 方法和运用高内涵筛选技术，以研究这些靶点的构象空间并识别配体结合位点，成为克服这一障碍的重要研究方向。 技术与资源瓶颈：算法和计算能力受限许多用于药物研发的 AI 算法最初是为其他领域设计的，可能并不完全适用于药物研发的复杂场景。例如，基于 NLP 的新算法需要进一步开发，以更好地捕捉三维空间相互作用。此外，AI 方法对计算资源的高要求也成为了限制其应用的障碍，特别是对于小型研究团队来说，计算资源的不足可能导致无法开展相关研究。与云服务提供商合作以及开发更高效的算法，是解决这些技术和资源瓶颈的有效途径。同时，AI 药物研发还面临人才短缺和投资风险的问题，由于研发周期长、成功率低且回报不确定，影响了投资者的信心，制约了该领域的发展。四、AI 在药物研发的未来方向 突破数据困境：创新数据策略解决数据稀缺问题是未来 AI 药物研发的首要任务。可以通过制定新的策略来加强数据共享，建立统一的数据标准，确保数据的质量和规范性。开发新的 AI 算法，如 “稀疏” AI 方法，能够在有限的数据条件下实现准确的预测。多模态预训练模型整合文本和化学信息，在零样本学习场景中具有巨大潜力，有助于更充分地利用现有数据资源。此外，整合基因组学、转录组学、疾病特异性分子途径、蛋白质相互作用和临床记录等多源数据，能够挖掘现有药物在治疗罕见病或被忽视疾病方面的潜力，为药物研发开辟新的方向。 多模态融合：挖掘数据深度价值目前的药物研发方法往往侧重于单一数据类型，忽略了不同生物系统之间的复杂相互关系。建立有效的多模态融合方法，能够从多样化的数据来源和格式中提取有价值的信息，推动药物研发的发展。随着大数据和 GPU 计算技术的发展，AI 可以处理包括文本、图像和视频在内的多种数据形式。基于组学数据的新兴模型，如深度学习药物分类模型，在预测药物疗效、识别作用机制和评估毒性方面展现出良好的前景，凸显了多模态 AI 在药物研发中的巨大潜力。 融入物理定律：提升模型可靠性当前许多 AI 模型纯粹基于数据驱动，由于高质量数据的相对匮乏，限制了其在药物研发中的有效性。药物研发遵循物理定律，将物理定律融入现有的数据驱动 AI 算法中，是未来的重要研究方向。这不仅可以减少模型对数据的依赖，还能提高模型的准确性和通用性，使 AI 模型在药物研发中更加可靠和有效。 确保合规与可解释性：构建信任基础AI，尤其是大型语言模型（LLMs），可以通过分析大量文档并跟踪最新法规要求，确保药物研发过程符合法规标准，提高研发效率，降低合规风险，避免药物审批延误。开发既准确又具有可解释性的 AI 模型至关重要，这有助于在药物开发者、监管机构、临床医生和患者之间建立信任。可解释的 AI 模型能够在药物研发早期优化项目资金配置，指导投资决策，加速药物研发进程。 医疗建模与模拟：引领医疗变革在未来，AI 在医疗建模和模拟领域将发挥变革性作用。先进的 AI 模型能够创建更详细的虚拟人体模拟，帮助研究人员深入理解疾病机制、药物作用和个体生物学差异。通过模拟不同的场景，AI 可以优化临床试验设计和执行，选择最佳的筛选标准，加速患者招募，提高试验的代表性。此外，AI 还能通过分析健康数据和基因组学，为患者提供个性化的医疗决策支持，实现精准的风险预测、优化治疗方案以及提供更精准的手术指导。同时，AI 驱动的虚拟现实技术将为医学教育带来新的突破，提供更真实的训练场景，提升医疗服务的整体质量。五、总结展望 AI 技术的飞速发展为药物研发带来了诸多机遇，在靶点识别、药物设计、临床试验等各个环节都展现出了巨大的优势，极大地提高了药物研发的效率和成功率，降低了研发成本。然而，我们也必须清醒地认识到，AI 在药物研发中仍面临着诸多挑战，如数据质量、模型可解释性、技术适配性等问题。但随着技术的不断进步和研究的深入，这些问题有望逐步得到解决。 未来，AI 与药物研发的融合将更加深入，我们有理由相信，AI 将在药物研发领域发挥更为重要的作用，加速新药的研发进程，为人类健康事业带来更多的福祉。让我们共同期待 AI 赋能药物研发的美好未来，见证医学领域的更多奇迹。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观，不代表本站立。

点击蓝字 关注我们 引用本文：王超，丁晓，王亚洲，等．人工智能在抗肿瘤药物发现中的应用进展[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2025，11（1）：36-43． 通信作者：任峰 E-mail ：feng.ren@insilico.ai 【摘要】 药物发现往往面临周期长、成本高、成功率低等问题，人工智能（artificial intelligence，AI）因算力、算法的不断更新迭代而飞速发展，为新药研发注入了强大动力。本文从靶点的发现与确证、蛋白质结构预测、先导化合物的发现与优化、分子性质预测以及加速临床试验等方面对AI在抗肿瘤药物发现中的应用进行简要介绍。随后，对AI参与的代表性抗肿瘤药物分子的临床进展进行了简要分析，以期为行业研究方向提供启发和参考。 【关键词】 人工智能；药物发现；抗肿瘤药物；临床进展 人工智能（artificial intelligence，AI）的概念始于1956年达特茅斯会议，计算机科学家们提出建立具有完全人类智能的新型计算机，从而诞生了使用计算技术来模拟、延伸人类思维过程和智能行为的新技术科学[1]。至2010年后，深度神经网络在图像和语音识别等领域表现出色，AI技术已经在医疗影像、自然语言处理、医用材料等各个领域发挥着越来越重要的作用，已从理论转变为具有解决复杂问题能力的实际应用工具[2-6]。 2024年，瑞典皇家科学院将诺贝尔物理学奖授予科学家John J. Hopfield和Geoffrey E. Hinton，以表彰他们为推动利用人工神经网络进行机器学习作出的基础性发现和发明[7-8]。同时，诺贝尔化学奖颁给了科学家Demis Hassabis和John M. Jumper，表彰他们在计算蛋白质设计和蛋白质结构预测方面的贡献[9-11]。这2项科学研究的最高奖项更是将AI应用于生物医药的关注推向了新的高潮。 在新药研发领域，众多跨国药企拥抱AI技术。全球疫苗市场中的四大巨头之一的赛诺菲提出“All in AI”战略，与Exscientia、Formation Bio、OpenAI、Insilico Medicine等AI公司建立合作，将数据、软件和经过调整的模型汇于一体，共同优化全周期的方案。阿斯利康利用Owkin庞大的数据网络，从数字化病理切片中优化胚系乳腺癌易感基因（germline breast cancer susceptibility gene，gBRCA）突变的预筛查，同时扩大与Immunai公司的合作，在癌症免疫疗法临床试验设计中使用AI驱动的免疫细胞图谱。诺华与药物研发平台Generate Biomedicine达成多靶点合作，以生成式AI发现和开发蛋白质疗法；最近又与分子胶AI公司Monte Rosa Therapeutics达成协议，推进靶向鸟嘌呤核苷酸交换因子1（vav guanine nucleotide exchange factor 1，VAV1）的分子胶蛋白降解剂的开发。礼来公司则与生物技术公司Genetic Leap达成合作协议，利用其AI平台寻找RNA靶向小分子药物。AI制药赛道的其他更多投融资和合作，表明AI对复杂制药领域的实际价值。本文旨在对AI在药物研发中的着力点进行简要介绍，同时通过简要分析AI参与的代表性抗肿瘤药物临床进展，以期为行业研究方向提供启发和参考。 1 人工智能在药物研发中的应用概述 基于近年来算力、算法的不断发展，AI在制药领域发挥着越来越重要的作用[12-15]。AI应用主要包括了药物靶点发现与确证、蛋白结构预测及生成、先导化合物的发现与优化、分子性质预测以及加速临床试验等（图1）。 1.1 靶点发现与确证 基于靶点的药物发现是药物研发的主流手段，药物靶点对整个新药研发项目起到决定性的作用[16]。系统生物学通过研究各个生物系统内部各成分间相互关系，建立整个系统的可理解模型，为有机体绘制完整图谱[17-19]。AI生物技术公司BERG开发的Interrogative Biology是一个基于AI的系统生物学平台，可生成数据驱动的无偏网络，用于识别靶点和疾病的生物标志物[20]。BenevolentAI推出的判断加强认知系统通过发现疾病、药物、试验数据等大量非结构化数据间的新联系，实现药物重定向（老药新用）[21]。Insilico Medicine的科学家基于信号通路激活分析提出了通路激活网络分解分析的方法，可以从大规模转录组学和蛋白质组学数据中提取生物学相关特征[22]。 1.2 蛋白结构预测及生成 截至目前，针对蛋白结构预测的算法大致可分为同源建模、从头建模和基于机器学习建模3类[23]。基于深度学习的建模方法是一种数据驱动方法，其中AlphaFold[10]、RoseTTAFold[11]、ESMFold[24]和AminoBERT[25]等语言模型最具代表性。作为最先进的蛋白结构预测方法，AlphaFold2能以原子级精度预测蛋白质结构，并能大规模运行，这一重大突破展示了前所未有的应用场景[26]。进一步升级后的AlphaFold3则可更快、更高精度地预测核酸（DNA/RNA）和更小分子的3D结构，并揭示它们之间的相互作用以及预测结合模式，为活性配体的发现提供了更加广阔的前景[27]。除了结构预测之外，利用扩散模型对蛋白质进行生成也取得了重要进展。蛋白质设计先驱David Baker教授利用RFdiffusion能生成各种功能性蛋白质，包括在天然蛋白质中从未见过的拓扑结构[28]。Generate Biomedicines可利用扩散模型工具Chroma对蛋白质进行从头生成的工作，进一步拓展了蛋白质结构[29]。 1.3 先导化合物发现及优化 基于深度学习的生成模型可从大量药物数据中学习化学分子结构与其生物和药理性质之间的非线性概率分布，然后根据所需性质，重新生成分子[30-33]。对于生成式建模，目前常用的是基于简化分子线性输入规范的字符串编码算法，代表性的研究包括基于分子图的生成对抗网络[34]、目标增强生成对抗网络[35]、对抗式自编码器[36]、高斯混合模型变分自编码器[37]及生成张量强化学习模型[38]等优化方法。 1.4 分子性质预测 以机器学习、深度学习为代表的药物吸收、分配、代谢、排泄和毒性（absorption，distribution，metabolism，excretion，toxicity，ADMET）预测模型可从数据中学习化学结构与药代动力学性质的关联，避免不良未知空间的探索[39-40]。目前已有不少AI软件可用于ADMET性质的预测，例如，Simulation Plus公司的GastroPlus已经被多国药监部门广泛使用，可预测多个药代动力学参数以及药物经眼部、肺部等多个途径给药后的体内过程等。拜耳医药研究人员总结其ADMET计算工具时表示这些工具的成功主要取决于模型质量、与研究过程的模型相关性以及结果的可获取和解释性[41]。此外，药物晶型会对溶解度、溶出度、稳定性、疗效等产生影响，通过计算模拟进行晶型预测对保障药物研发的速度和质量具有重要意义[42]。晶态科技在与AbbVie公司合作的项目中将晶体堆积作用考虑进算法模型，可对具有相似骨架的同系列分子进行溶解度区分[43]。 1.5 加速临床试验 众所周知，临床试验的高失败率导致药物研发的高成本和低效率，在药物研发后期于临床试验设计阶段的关键步骤中使用AI，有助于实现更精准的患者分层，提高招募效率，从而提高临床试验的成功率[44-45]。Insilico Medicine于2022年推出可预测临床试验的inClinico工具，其是一个基于Transformer模型的AI系统，预测临床试验Ⅱ～Ⅲ期的转化成功率[46]。inClinico整合了多种评分方法、多模态数据源（包括文本、组学、临床试验设计和小分子特性）以及生物学背景，并与最先进的深度学习模型相结合。在前瞻性验证中，inClinico在预测临床试验Ⅱ～Ⅲ期的转化成功率的准确率达到了79%。 2 人工智能参与的临床药物进展 AI在药物研发的整个流程中均已有不同程度的应用，目前已有不少AI参与研发的药物分子进入临床阶段（表1）[47-48]。接下来将对代表性药物分子的临床进展情况进行简要分析。 早期AI参与的部分临床药物来自对传统药物分子的适应证拓展。例如，REC-2282是最早由俄亥俄州立大学研究开发的口服小分子HDAC抑制剂AR-42，早期临床试验显示，REC-2282在接受肿瘤切除术的成年患者前庭神经鞘瘤中抑制了异常的AKT、S6通路激活（NCT02282917）[49-50]。Recursion公司利用Recursion OS系统发现了REC-2282用于2型神经纤维瘤（neurofibromatosis type 2，NF2）的治疗潜力，并借助细胞和动物模型证明了这一发现。目前该分子正在开展针对进展性NF2脑膜瘤患者的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT05130866）。REC-4881是Recursion公司从武田制药公司引进的口服小分子MEK1/2变构抑制剂，Recursion公司利用Recursion OS平台发现特异性MEK1/2抑制剂在APC突变的多发性肠肿瘤小鼠模型中显示息肉和异常增生腺瘤的减少，目前REC-4881正在开展治疗家族性腺瘤息肉病（familial adenomatous polyposis，FAP）的临床Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT05552755），于2022年7月获得欧盟委员会授予的用于潜在治疗FAP的孤儿药资格认证[51]。 AI参与设计的全新结构的药物分子逐渐进入临床研究。RLY-4008是Relay公司基于蛋白动力学设计的FGFR-2选择性抑制剂，在FGFR-2改变的胆管癌患者的临床试验中（NCT04526106），全部剂量统计下（n＝38）的客观缓解率（objective response rate，ORR）为57.9%，在推荐的Ⅱ期剂量70 mg/d的患者中（n＝17）ORR可达82.4%，明显优于获批的泛FGFR抑制剂。RLY-4008具有可控制的毒性特征，常见的3级治疗相关不良反应（n＝124）包括口腔炎（11%）、手足综合征（7%）、指甲毒性（3%）、疲劳（1%）以及视网膜色素上皮脱离（1%）[52-54]。NDI-101150为Nimbus公司通过基于结构的药物发现引擎研发的HPK1抑制剂，在临床前研究中显示了对同家族激酶＞ 300倍的高选择性[55]。在开展的临床Ⅰ/Ⅱ期试验中评估其作为单一疗法（50～200 mg剂量）或与帕博利珠单抗（200 mg）联合治疗晚期实体瘤（NCT05128487）。在已公布的临床数据中，16.7%（4/24）的患者临床获益，其中1例有肾细胞癌的患者获得了完全应答，3例患者维持了持续稳定的疾病超过6个月[56]。MRT-2359是Monte Rosa公司借助QuEEN平台设计研发的口服GSPT1分子胶降解剂，在体外试验和体内模型中均显示了良好的GSPT1降解以及抗肿瘤活性[57-58]。研究发现，MRT-2359在多种癌症细胞系中表现出显著的抗增殖活性，尤其在Myc驱动的细胞系中。在2023年公布的临床Ⅰ/Ⅱ期数据（NCT05546268） 中显示，对21例给药患者中的15例进行疗效评估中，0.5～2.0 mg的给药区间均观察到外周血单核细胞和肿瘤组织活检GSPT1蛋白表达减少约60%。在6例生物标志物呈阳性的患者中，2例实现了部分缓解，1例达到了病情稳定。0.5 mg和1.0 mg剂量下仅观察到1级或2级治疗相关不良事件[59]。研究人员认为0.5 mg剂量下，给药21 d停药7 d的方案是潜在的推荐Ⅱ期剂量，目前正在进行0.75 mg剂量评估。 AI不仅在口服小分子药物的生成和优化中发挥了重要作用，也可应用于生物大分子的设计优化[60]。Aulos Bioscience公司通过机器学习发现特定突变位点，设计研发了特异性阻断IL-2与CD25结合的高度亲和性抗体AU-007，这是首款进入临床试验的AI大分子药物。AU-007于2022年进入临床研究，在2024年美国临床肿瘤学会年会上公布了积极的临床Ⅰ/Ⅱ期数据（NCT05267626）[61-62]。研究表明，在临床早期阶段即发现了AU-007具有显著的抗肿瘤活性，同时在部分患者中观察到肿瘤减少的持久性，表明形成了癌细胞的免疫记忆。与此同时，该药物显示了良好的耐受性（n＝53），除4例患者出现短暂性淋巴细胞减少（3级和4级）和1例患者出现3级贫血外，所有药物相关不良反应均为1级或2级，最常见的包括发热（18%）、疲劳（16%）、恶心（14%）、淋巴细胞减少（8%）和寒战（6%）。该治疗方法克服了由其他白细胞介素-2治疗引起的负反馈回路，并使免疫系统偏向激活，可能是潜在的最佳治疗方案，为AI辅助大分子药物设计打开了全新的窗口。 临床阶段除了上述正在进行的分子，也有停止进展的案例。例如，EXS-21546是由Exscientia利用AI驱动平台和Evotec公司共同研发的腺苷A2A受体拮抗剂，在临床Ⅰ期的健康受试者的药代动力学（pharmacokinetics，PK）/药效学（pharmacodynamics，PD）及安全性研究中，EXS-21546在CD8阳性细胞中对环磷酸腺苷效应元件结合蛋白磷酸化表现出剂量依赖性抑制，PD特性可反映血浆暴露量，A2A受体信号转导的抑制作用在2次/d给药期间持续存在。同时，在单次给药剂量递增全部剂量以及多次给药剂量递增的150 mg 2次/d剂量下，未报告中枢神经系统不良反应（NCT04727138）。随后，在复发或难治性肾细胞癌和非小细胞肺癌患者中开展了与程序性死亡受体1抑制剂联用的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。遗憾的是，2023年10月因疗效未达预期而终止了该临床研究（NCT05920408）[63-64]。目前，Exscientia管线中进展最快的药物是与GT Apeiron合作设计的CDK7抑制剂GTAEXS617，该药物正在进行临床Ⅰ/Ⅱ期测试，用于治疗晚期实体瘤，有望成为耐药性周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDK）4/6抑制剂有潜力的替代选择（NCT05985655）[65]。 其他一些处于临床Ⅰ期阶段的药物分子，在临床前研究中显示了较好的抗肿瘤活性，目前尚无临床数据报道。XL309（ISM3091）是一款靶向USP1的潜在同类最佳小分子抑制剂，由Insilico Medicine自主研发的AI平台赋能开发，在BRCA突变的肿瘤模型中单药治疗或与靶向聚ADP核糖聚合酶抑制剂奥拉帕尼联合使用，均展示了强效的抗肿瘤活性[66]。Insilico Medicine授予Exelixis开发和商业化ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球独家许可，于2023年第3季度获得8000万美元预付款，正在进行临床Ⅰ期研究（NCT05932862）。Schrödinger公司开发的MALT1蛋白酶抑制剂SGR-1505在体外酶活与细胞测试以及与B淋巴细胞瘤-2抑制剂维奈克拉的联用试验中均表现出优于临床分子JNJ-6633的活性，同时，对核因子-κB及相关信号通路的基因表达有更大的影响，目前正在针对B细胞恶性肿瘤患者进行临床Ⅰ期试验（NCT05544019）[67]。SGR-3515为Schrödinger公司研发的MYT1/WEE1（WEE家族蛋白激酶）共抑制剂，在临床前研究中对WEE1表现出强结合慢解离特性，同时特异性肿瘤组织分布，在A427和OVCAR3肿瘤模型中支持给药3 d停药11 d的间歇给药方案，减少潜在的骨髓抑制和消化道毒性。由于WEE1与MYT1的协同效应，SGR-3515显示出优于单独抑制WEE1或MYT1的抗肿瘤活性。目前，SGR-3515正在进行晚期实体瘤的Ⅰ期剂量递增研究（NCT06463340）[68]。PHI-101是Pharos iBio公司利用其基于大数据的AI平台Chemi-nverse研发的新一代FLT3小分子抑制剂。临床前研究表明，PHI-101有望克服多种耐药突变产生的耐药性，目前，在开展针对急性髓性白血病和高级别浆液性卵巢癌患者的临床Ⅰ期研究（NCT04842370/NCT04678102）[69-70]。ISN018_055是Insilico Medicine利用“端到端”药物开发平台Pharma.AI发现的Traf2和Nck相互作用激酶小分子抑制剂，AI深度赋能靶点发现、分子生成和临床方案设计全过程。2024年9月，Insilico Medicine公布了ISN018_055临床Ⅱa期积极结果，显示该药物具有良好的安全性和剂量依赖性的药效，是AI制药领域的里程碑[71-72]。 3 总结与展望 新药的研发成本和周期不断提高，而成功率却不断下降，很多疾病仍得不到有效治疗，AI技术的发展无疑为这些困境带来突破口和强劲动力[73]。在传统药物分子设计存在挑战的领域，AI的参与将带来新的契机。例如，复杂靶点如G蛋白偶联受体和RNA等，其与配体的结合模式往往与常规蛋白有所不同；分子胶降解剂涉及蛋白-蛋白界面作用和探索全新口袋，三元复合物存在稳定性问题，给结合模式预测及分子生成带来较大难度[74-78]。传统中药作为我国千百年来实践经验的结晶，在治疗棘手疾病方面展现了巨大潜力，AI技术也已有所涉猎，例如，新的组合处方、药理机制、网络药理学、患者数据的相关性分析等[79-80]。大语言模型、扩散模型、多任务学习等新兴技术在这些具有挑战性的药物发现领域也具有广阔的前景[81-84]。 高质量的数据是AI模型的基础，但制药领域的数据往往很有限，非常分散且格式多样，需要大量的清洗和整理工作[85]。另外面临负样本缺失的问题，缺少失败实验的相关数据，会导致机器学习模型中的协变量偏移，从而影响分类精度。随着AI技术的不断进步，需要保障数据隐私、算法透明度以及公平性等问题。通过实验室信息管理系统和电子实验记录本等方式，有望实现实验数据的有效管理和共享[86]。虽然AI技术可在不同阶段助力药物的发现与开发，但新药发现是个复杂且庞大的工程，整体而言仍需持谨慎乐观态度。一方面AI助力药物研发大多停留在早期发现阶段；另一方面进入临床的AI药物大部分仍在临床Ⅰ/Ⅱ期阶段，整体评价下药物安全性和PK/PD性质较良好，而在关键的Ⅱ期和Ⅲ期有效性验证中则表现不一，尚缺乏足够样本的有效性验证。除上述分析的抗肿瘤药物外，针对非肿瘤靶点的部分AI药物分子进展不如预期，例如，由Exscientia与住友制药共同开发的用于治疗强迫症的长效5-羟色胺1A受体激动剂DSP-1181，由于临床Ⅰ期研究未达到预期标准已停止开发。住友制药和大冢制药合作的精神分裂症药物ulotaront，以及BenevolentAI公司的特应性皮炎药物BEN-2293均由于药效未达预期终点而在临床中后期停止研究。 近期2家诞生于AI制药初期的公司Recursion和Exscientia宣布合并，也启发了AI制药的商业模式[87]。随着高质量数据的不断累积、AI技术平台的不断优化以及AI制药公司商业模式的持续探索，未来会有更多临床真实数据帮助检验AI药物的安全性和有效性。相信未来AI药物将实现概念验证并获批上市，帮助解决未满足的临床需求，全面加速新药研发。 参考文献 向上滑动查看 [1] MCCARTHY J. 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