达完全缓解！潜在“first-in-class” STAT3蛋白降解剂获临床概念验证
2024-06-14
临床1期临床结果临床终止
▎药明康德内容团队编辑
今日，Kymera Therapeutics公布其在研蛋白降解小分子药物KT-333临床1期试验的更新数据。分析显示，KT-333完成初步临床概念验证，在多种血液恶性肿瘤中展示了抗肿瘤活性，包含在两名经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中达到完全缓解。
此次所公布、进行中的1期临床试验旨在评估KT-333在复发和/或难治性淋巴瘤、白血病和实体瘤成人患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）、药效学（PD）和临床活性。更新数据截至2024年6月3日，包括接受七个剂量水平（DLs）的47名患者，患者平均给药9.1次。这些患者包括cHL、B细胞非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）、大颗粒淋巴细胞白血病（LGL-L）、T细胞前淋巴细胞白血病（T-PLL）、NK细胞淋巴瘤以及实体瘤患者。主要数据包含：
抗肿瘤活性评估：
cHL：在DL4水平的三名患者中，两名达到完全缓解。这两名缓解患者在之前至少接受过一种含免疫检查点抑制剂以及抗体偶联药物Adcetris（brentuximab vedotin）的治疗，并随后进行了干细胞移植。此外，在DL6水平的另一名cHL患者中观察到了疾病稳定。
NK细胞淋巴瘤：在DL7水平的STAT3突变患者中达到了完全缓解。
CTCL：在DL2和DL4-6水平的九名患者中，四名达到了部分缓解，另有一名患者在DL4水平观察到疾病稳定。
实体瘤：在DL3-4水平的14名患者中，有四名观察到了疾病稳定，包括两例头颈部肿瘤以及胆管癌和肾细胞癌患者。
▲KT-333试验临床结果摘要（图片来源：参考资料[2]）
机制验证和药效
STAT3降解：在DL7水平，KT-333在外周血单核细胞中实现了高达95%的STAT3最大平均降解，并有证据表明STAT3通路受到抑制，和全血中炎症生物标志物的下调。特别是，在DL4水平的CTCL肿瘤活检中，KT-333显著降低了STAT3、pSTAT3和SOCS3的表达。
在外周血和肿瘤中均观察到IFN-γ刺激基因特征的诱导：此基因特征预测患者对PD-1类药物的敏感性。这表明患者在接受KT-333治疗后肿瘤微环境中存在良好的免疫调节反应，并支持在实体瘤中，KT-333与PD-1靶向药物形成新组合疗法的潜力。
剂量依赖性增加：观察到KT-333血浆暴露水平的剂量依赖性增加，达到了预测的有效水平。
▲KT-333在外周血单核细胞中实现了高达95%的STAT3最大平均降解（图片来源：参考资料[2]）
安全性
KT-333耐受性良好，主要不良事件为1级和2级，包括口腔炎和疲劳。在LGL-L患者中，在DL5水平出现了两例剂量限制性毒性（DLTs），分别为3级口腔炎和关节痛，在DL7水平的淋巴瘤患者中观察到一例3级疲劳。
▲靶向STAT3的抗肿瘤机制（图片来源：参考资料[2]）KT-333是一种潜在“first-in-class”、强效、高选择性的STAT3靶向小分子降解剂。根据新闻稿，KT-333是靶向未成药转录因子的首个进入临床阶段的降解剂。
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参考资料：
[1] Kymera Therapeutics Presents New Clinical Data from the
Ongoing Phase 1 Trial of STAT3 Degrader KT-333 at EHA Annual Meeting. Retrieved
June 14, 2024 from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/06/14/2898896/0/en/Kymera-Therapeutics-Presents-New-Clinical-Data-from-the-Ongoing-Phase-1-Trial-of-STAT3-Degrader-KT-333-at-EHA-Annual-Meeting.html
[2] Safety, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Clinical Activity of
KT-333, a Targeted Protein Degrader of STAT3, in Patients with Relapsed or
Refractory Hematologic and Solid Tumor Cancers. Retrieved June 14, 2024 from https://www.kymeratx.com/wp-content/uploads/2024/06/Kymera-Therapeutics-EHA-KT-333-Poster_June-2024.pdf
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