在BTKi治疗失败的CLL患者中ORR 70%！麓鹏制药 BCL-2抑制剂最新临床数据出炉

2024-06-16

临床结果临床研究申请上市临床终止

近日，麓鹏制药在EHA 2024大会上报告了新一代BCL-2抑制剂乐托克拉（LP-108）单药用于治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）的最新研究数据（摘要P669）。数据显示，既往经BTK抑制剂（BTKi）治疗失败的R/R CLL/SLL受试者接受乐托克拉治疗后，客观缓解率（ORR）达到了70%，具备best in class潜质。 CLL/SLL是一种主要发生于中老年人群的成熟B淋巴细胞恶性肿瘤。对于R/R CLL/SLL，欧美国家目前常用的治疗选择有BTKi、BCL-2抑制剂（BCL-2i）、以抗CD20单抗为基础的免疫化疗、PI3K抑制剂等。但是，这些疗法仍存在不足之处，例如BTKi长期用药安全性有待提高且持续给药易诱发耐药性突变， PI3K抑制剂安全性问题难解，等等。尤其对于经BTKi治疗后进展的R/R CLL/SLL患者，安全有效的治疗选择非常有限。相对而言，可与BTKi组成搭档的，且在缓解深度上具有突出优势的BCL-2i，是目前公认的极具前景的CLL/SLL治疗药物。但该赛道仅维奈克拉一款药物上市，但在中国尚未获批CLL/SLL适应症，且其须按周进行剂量导入的用药方式较为复杂，另在中国CLL/SLL患者中的临床疗效也尚未见公开报道。因而，开发新一代BCL-2i是当前亟待解决的问题。乐托克拉（LP-108）是麓鹏制药自主研发的新一代强效、口服、高选择性BCL-2抑制剂。早期临床研究结果显示，在复发难治（R/R）CLL/SLL和其他恶性血液肿瘤中爬坡至800mg/天剂量仍显示良好的安全性和优异药代动力学（PK）特征（EHA 2023，摘要P635），并且在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，特别是在经BTKi治疗失败的CLL/SLL患者中观察到显著疗效。本次麓鹏制药在EHA 2024大会上公布的是该项I期剂量递增和扩展研究（NCT04356846)中R/R CLL/SLL受试者在进一步随访后的疗效和安全性数据更新。截至2024年2月1日，研究共入组33例R/R CLL/SLL受试者，剂量范围为20mg/天到800mg/天（其中32例受试者接受200 mg/天或更高剂量的治疗）。受试者的中位年龄为60岁（范围：34-84），中位既往治疗线数为2线（范围：1-5），其中22例受试者（66.7%）至少接受过一种BTKi治疗。数据显示，在≥200mg/天的剂量下，有31例可评估疗效的受试者，其总体缓解率（ORR）为74.2%（23/31），其中5例（16.1%）和2例（6.4%）受试者分别达到外周血和骨髓的微小残留病灶阴性。当中位随访时间为16.5个月时（范围：4.6-33.4），无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）均尚未达到。对于既往接受过BTKi治疗的R/R CLL/SLL受试者，ORR为70%（14/20），中位随访12.5个月（范围：4.6-26）后，12个月PFS率为89.7%，大多数疾病达到缓解的受试者（85.7%，12/14）在数据截止时仍处于缓解状态。上述疗效与维奈克拉在类似人群中的历史数据[1]相当或更佳。安全性方面，3级或4级治疗相关不良事件（TRAE）主要是同类药已知的血液学毒性，且发生率与维奈克拉历史数据[1]相似或更低。值得注意的是，在每日一次快速的剂量导入模式下，也未观察到临床型肿瘤溶解综合症（TLS）。13例受试者因TRAE而暂停研究药物治疗，但只有1例受试者进行了剂量调整。没有因TRAE导致治疗终止或死亡的事件发生。综合来看，在多线治疗后的R/R CLL/SLL患者中，尤其是在经BTKi治疗失败的人群中，乐托克拉显示出优异的疗效和安全性，并实现了快速且安全的剂量导入，解决了维奈克拉在用药上的一大痛点，有望成为best in class药物。据悉，围绕重要靶点BCL-2和BTK蛋白开发靶向药物，并期待两者在临床治疗中能实现有效协同，是麓鹏制药在肿瘤领域的一个重要布局。伴随着前期临床数据的不断积累，麓鹏制药自主研发的新一代选择性BCL-2抑制剂乐托克拉，在用药便利性、临床疗效以及安全性上的优势日益显现，正在逐步实现药物设计的目标和填补未被满足的临床需求。在推进乐托克拉单药用于治疗R/R CLL/SLL的同时，还在探索乐托克拉联合麓鹏自主研发的新一代BTKi洛布替尼（LP-168），在恶性B细胞血液肿瘤中的应用。期待两款药物的联合使用将在CLL/SLL，MCL等适应症上打造出超越标准治疗方案的无化疗、全口服方案，为广大患者带来明确和持久的临床获益。关于麓鹏制药麓鹏制药由谭芬来博士和陈怡博士于2018年6月在广州共同创立。公司专注于恶性肿瘤、自身免疫性疾病和乙型病毒性肝炎等严重影响人类生命健康疾病的创新药研发，拥有世界一流的药物设计和临床开发团队，聚焦设计困难、新耐药突变或现有药物具有明显不足等靶点；重点开发与已有核心项目（BTK、Bcl-2、Bcl-xl）有强协同作用的靶点。公司研发管线超过10个项目，其中核心项目洛布替尼（Rocbrutinib, LP-168）、乐托克拉（Lacutoclax，LP-108）和LP-118具有世界一流的竞争力，目标定位全球市场，目前已在中国、美国和欧洲开展临床试验。公司成立以来持续获得国际和国内多家生物医药风投基金的投资和加持。秉承“勤奋、务实、创新、济世”的理念，麓鹏制药致力于打造一家集研发、生产和销售于一体，并具有高度创新力和高度社会责任感、总部位于大湾区的跨国医药企业。参考文献 [1] JA Jones, et al, Lancet Oncol 2018; Vol 19, Issue 1, 65-75 Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

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