2名患者死亡，核心管线三项临床遭搁置
2024-06-19
ASCO会议临床2期临床1期临床结果临床终止
昨日（6月18日）， Zentalis Pharmaceuticals宣布，在2名患者因败血症死亡后，该公司核心管线azenosertib的三项临床遭到了FDA的部分暂停。
受到此消息影响，截止18日收盘，该公司股价跌去了约50%。
不被看好，但Zentalis重点开发
造成市场对azenosertib如此不看好的原因可能是azenosertib一直以来被分析人士看好的耐受性。
在2022年8月，阿斯利康因为药物副作用太强（腹泻和骨髓毒性）放弃了同赛道，且已经开发了十年的WEE1抑制剂adavosertib（2013年时从默克授权获得），可以说是“忍痛割爱”，同样，另外一家Nuvation Bio也在2022年5月宣布WEE1抑制剂NUV-569不再作为重点项目，现在从公司管线来看，NUV-569仍然被束之高阁，处于临床前阶段。
但分析人士认为Zentalis的azenosertib虽然效果可能不如阿斯利康的adavosertib，但是在耐受性上表现更好，而此次问题的发生虽然尚没有证明患者死亡与药物剂量之间的相关性，但仍然让市场产生了一定焦虑。
同时，作为核心管线的azenosertib是Zentalis大力开发的项目，该公司目前围绕这一药物开设了十项临床，而此次一次性就是其中三项重点临床暂停：实体瘤中的1期ZN-c3-001剂量递增研究、铂耐药卵巢癌(PROC)PROC)中的2期ZN-c3-005 (DENALI)研究和子宫浆液性癌(USC)中的2期ZN-c3-004 (TETON)研究。
这不得不让人质疑这场关于azenosertib的“豪赌”是否符合实际的标价。
不过对于Zentalis来说，万幸的是临床暂停还没有影响到和GSK的合作项目，与GSK的PARP抑制剂Zejula的联合临床或许是该公司扳回一城的可能希望，该临床顶线数据预计将于2024年下半年公布。不过原本预计于2026年提交的首个NDA可能就会延期了。
机制上推测azenosertib可能的问题？
WEE1本身是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，属于合成致死靶点，抑制WEE1激酶活性，可以阻断肿瘤细胞的生长周期，破坏损伤修复，导致细胞凋亡，从而达到抑制肿瘤生长的效果。而在这个过程中，WEE1抑制剂可能会对正常细胞也产生一定的影响。
而败血症是因为细菌等病原体侵入血液循环系统，导致的全身性感染疾病，如果不是Zentalis在临床中处理不当，或许是这一过程中对于免疫细胞的损害比较严重。
其本月早些时候在ASCO上发表的临床数据也表明，在azenosertib联合化疗药物吉西他滨治疗复发或难治性骨肉瘤的I期临床中，最大在最大耐受剂量下，最常见的3级或以上不良事件是血小板减少症和淋巴细胞减少症。
这可能提示对于WEE1抑制剂的临床开发应当妥善管理感染问题。
总结
总的来看，Zentalis目前现金流状况可能不足以让该公司推进到2026年，在临床暂停事件后，Zentalis的试错窗口也会变得越来越狭窄。
参考来源：
阿斯利康放弃WEE1抑制剂开发，十年投入功亏一簧
https://www.fiercebiotech.com/biotech/zentalis-shares-drop-30-after-fda-places-wee1-drug-hold-over-two-sepsis-deaths
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