数据
资源
版本对比
免费注册
预约演示
免费注册
Nat Commun |
中国药科大学
胡庆华等团队合作发现
溃疡性结肠炎
治疗的潜在新靶点
2024-03-11
·
生物探索
临床研究
引言嘌呤能信号在
炎症性肠病
的发病机制中起因果作用。在
嘌呤受体
中,只有P2Y14R与
溃疡性结肠炎
患者黏膜活检的炎症评分呈正相关,但P2Y14R在
溃疡性结肠炎
中的作用尚不明确。2024年3月7日,
中国药科大学
胡庆华及
苏州大学
李环球共同通讯(刘春晓为本论文的第一作者)在Nature Communications 发表题为“Targeting P2Y14R protects against necroptosis of intestinal epithelial cells through PKA/CREB/RIPK1 axis in ulcerative colitis”的研究论文,基于P2Y14R在实验性结
肠炎
小鼠肠上皮细胞中的过表达,本研究发现在肠上皮细胞中缺乏P2Y14R的雄性小鼠表现出更少的葡聚糖硫酸钠诱导的肠损伤。机制上,P2Y14R缺失通过cAMP/PKA轴与
Ripk1
启动子结合,限制了cAMP反应元件结合蛋白的转录活性,从而抑制肠上皮细胞程序性坏死。在此基础上,研究设计了一种虚拟筛选和化学优化相结合的分级策略,开发了一种具有显著抗
结肠炎
作用的P2Y14R拮抗剂HDL-16。综上所述,该研究阐明了P2Y14R参与
溃疡性结肠炎
的一个未知机制,为
炎症性肠病
提供了一个有前景的治疗靶点。
炎症性肠病(IBD)
分为
克罗恩病(CD)
和
溃疡性结肠炎(UC)
,是
慢性炎症性肠道疾病
,涉及多种细胞类型的动态改变。在临床上,
非甾体抗炎药(NSAID)
、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂已被批准用于治疗
IBD
,然而,长期使用这些药物会导致一系列副作用,包括自身免疫反应、
病毒感染
或
肿瘤
发生。因此,寻找新的
IBD
治疗有效靶点以及相应的治疗策略仍然是当务之急。作为
IBD
的组织学标志,
肠道炎症
期间上皮屏障的破坏是由肠上皮细胞(IECs)的细胞死亡失调引起的,这可能会引发更多的IECs损伤,导致恶性循环。坏死性凋亡是一种程序性细胞死亡,由
受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)
和
受体相互作用蛋白激酶3(RIPK3)
驱动,后者磷酸化混合谱系激酶
结构域样假激酶(MLKL)
。磷酸化的MLKL寡聚化并转运到膜上,形成孔隙,最终破坏细胞膜的完整性。先前的研究发现,坏死性凋亡在
IBD
患儿中很活跃,并导致肠道炎症加剧。一致地,敲除MLKL后,葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的IEC糜烂和
结肠炎
减轻,这表明IEC程序性坏死可能是
实验性结肠炎
的关键组成部分。特别是坏死性凋亡还通过损伤的质膜渗漏细胞内容物,促进级联反应,积极参与
炎症
反应。基于上述研究结果,抑制过度程序性坏死可能成为治疗
IBD
的新策略。然而,导致坏死性凋亡的基因失调在
IBD
中的作用仍未被探索。越来越多的证据表明,嘌呤能信号转导及其受体系统广泛参与
IBD
的发展。一项关于
IBD
中嘌呤基因失调谱的流行病学研究表明,59%的嘌呤基因在
IBD
中失调,但只有P2Y14R的表达与UC粘膜活检中的
急性炎症
评分呈正相关。此外,先前的研究已经确定P2Y14R及其内源性配体UDP-Glucose在许多
炎症性疾病
中起关键作用。尽管如此,UDPG/P2Y14R如何影响
IBD
的进展尚不清楚,需要进一步研究。模式图(Credit: Nature Communications)大多数体内P2Y14R相关研究强调了P2Y14R的促炎功能,分布在免疫细胞,而P2Y14R也表达在实质细胞,包括上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞,可能参与细胞命运的决定。鉴于IECs稳态对
IBD
病理生理的重要性,研究了P2Y14R在以IECs坏死性凋亡为特征的
实验性结肠炎
动物模型中的作用。此外,研究利用肠类器官或肠上皮细胞系研究了P2Y14R在IEC程序性坏死中的作用和机制,设计并合成了一种高效、低毒的小分子P2Y14R拮抗剂,通过靶向P2Y14R,在激发阶段减少了IEC程序性坏死和DSS诱导的
结肠炎
。这些结果提示抑制P2Y14R可能是治疗
UC
患者的有效策略。这些发现进一步证明了P2Y14R在
IBD
发病机制中的致病作用,为
IBD
提供了一种有前景的治疗策略。原文链接https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41467-024-46365-x责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
肿瘤
的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature |
自身免疫性疾病
能被治愈吗?科学家们终于看到了希望热文CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述
更多内容,
请访问原始网站
文中所述内容并不反映新药情报库及其所属公司任何意见及观点,如有版权侵扰或错误之处,请及时联系我们,我们会在24小时内配合处理。
机构
中国药科大学
苏州大学
适应症
溃疡性结肠炎
炎症性肠病
肠炎
[+7]
靶点
嘌呤受体
RIPK1
RIPK3
[+1]
药物
NSAID (EyePoint)
标准版
¥
16800
元/账号/年
新药情报库 | 省钱又好用!
立即使用
热门报告
全球潜力靶点及FIC产品研究调研报告
智慧芽生物医药
肿瘤领域药物开发早期热门靶点研究报告(AACR 2023-2024)
智慧芽生物医药
siRNA药物Amvuttra专利调研实务指南
智慧芽生物医药
立即开始免费试用!
智慧芽新药情报库是智慧芽专为生命科学人士构建的基于AI的创新药情报平台,助您全方位提升您的研发与决策效率。
开始免费试用
立即开始数据试用!
智慧芽新药库数据也通过智慧芽数据服务平台,以API或者数据包形式对外开放,助您更加充分利用智慧芽新药情报信息。
试用数据服务