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LRRK2
降解近 90%!Arvinas完成
ARV-102
首次人体给药
2024-02-22
·
精准药物
蛋白降解靶向嵌合体
临床1期
临床结果
2024年2月20日,
Arvinas
宣布,公司已完成
ARV-102
在1 期临床试验中的首位受试者给药,用于治疗
神经退行性疾病
。关于ARV-102ARV-102一种新型口服 PROTAC降解剂,旨在穿过血脑屏障,靶向
富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2)
,这是一种大型多结构域支架激酶。目前,公司正在开展
ARV-102
的1 期临床试验,由荷兰莱顿人类药物研究中心(CHDR)招募健康志愿者,评估药物在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况,包括评估
LRRK2
降解情况及探索
LRRK2
通路生物标志物。最新公布的数据显示,在非人类灵长类动物中,口服
ARV-102
已被证明可以到达大脑深部区域,并将
LRRK2
降解近 90%。在PD模型中,通过
LRRK2
基因组敲除和增加药物浓度,溶酶体数量显著减少。特别是与
LRRK2
抑制剂相比,ARV-102溶酶体的降解的程度更高,且表现出更好地靶标结合及增强的效力。重要的是,
ARV-102
可诱导生物标志物变化和病理性tau蛋白的减少。关于
LRRK2
药物
LRRK2
基因也称为Park8基因,是一种大小为280 kDa的多区域多功能、广泛表达的大分子蛋白。
LRRK2
主要存在于细胞质中,富含于脂筏、早期内小体、溶酶体、突触小泡及质膜,也存在于高尔基复合体、内质网和线粒体外膜。此外,
LRRK2
也与内化的表皮生长因子存在共定位,表明相当一部分蛋白质存在于内体系统膜上。
LRRK2
在几种膜结构中的丰富表达,提示了
LRRK2
在膜转运中的作用。同时,
LRRK2
还与网格蛋白轻链(CLC)存在部分共定位,这可能反映了
LRRK2
在蛋白质降解过程中参与多泡小体形成的早期内体(EEA1)的双层网格蛋白涂层。
LRRK2
与几种细胞骨架、转运相关蛋白及Rab-
GTPase
家族的相互作用进一步支持了
LRRK2
在蛋白降解途径中的作用。图片来源:爱必信官网
LRRK2
介导的信号通路包括生长因子、存活、死亡受体和
Wnt
信号通路。到目前为止,
LRRK2
的上游调控是通过结构性活性激酶GSK3β和
CK1α
的异磷酸化进行的。这些激酶以及PKA会磷酸化ANK和LRR重复序列之间的残基,而磷酸酶PP1会介导磷酸化位点的去磷酸化,从而影响与14-3-3蛋白的相互作用。反过来,这种异磷酸化是与14-3-3蛋白相互作用所必需的,对
LRRK2
的亚细胞定位具有重要意义。有研究发现Rab蛋白是最成熟的LRRK2激酶底物。Rab29已被确定为
LRRK2
的上游GTPase,它将GTP结合的
LRRK2
招募到反式高尔基体中,从而增强LRRK2 S1292的自动磷酸化,并可能增加
LRRK2
的异磷酸化,同时刺激高尔基体衍生的囊泡清除。图片来源:爱必信官网在
神经退行性疾病
领域,
LRRK2
基因的显性遗传突变可能是家族性和
散发性帕金森病(PD)
最常见的原因,已在大约3%~5%的家族性和1%~3%的散发性PD病例中发现,不同人群的发病率可能有很大差异。目前的研究发现G2019S和R1441C 是最常见的两种突变,在某些人群中占遗传性PD病例的30%,在散发型PD病例中分别占10%和2.5%。
LRRK2
的病理功能主要与异常的激酶活性有关。一般来说,
LRRK2
致病突变体的高激酶活性与PD的一系列神经病理特征相关,包括α突触核蛋白异常沉积、磷酸化Tau蛋白的积累、
TDP-43
的聚集、多巴胺能神经元死亡、多巴胺神经递质传递和活性受损、
炎症
反应及氧化损伤等。尽管
LRRK2
突变并不常见于
阿尔茨海默病(AD)
,但研究显示
LRRK2
突变与
AD
病理改变明显关联。磷酸化形式的
Tau
从微管蛋白解离并自聚集形成神经内缠结,这与神经元毒性和
AD
病理有关。先前的研究表明,
LRRK2
可以通过磷酸化激活
GSK 3β
,调节p38MAPK使
Tau
过度磷酸化。另一方面,
AD
患者的大脑中存在APP的磷酸化,其与淀粉样蛋白沉积的产生相关。此外,
LRRK2
某些基因位点突变也与
AD
发生风险关联。亚洲人群最常见的LRRK2 R1628P突变可导致LRRK2激酶功能减低,提示
LRRK2
缺失可能在
AD
中具有保护作用。据不完全统计,目前在研的
LRRK2
药物约52种,暂无产品获批且多数处于临床前的在研阶段,涉及的药物类型包括小分子抑制剂、反义疗法、PROTAC等。关于Arvinas
Arvinas
是一家临床阶段的生物技术公司,致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法,改善患有衰弱和危及生命的疾病的患者的生活。
Arvinas
使用其专有的PROTAC® Discovery Engine 平台来设计针对嵌合体的靶向蛋白降解剂,利用人体自身的天然蛋白质系统选择性、高效地降解和去除致病蛋白。公司有四个处于临床阶段的在研项目:
vepdegestrant
(
ARV-471
),用于治疗局部晚期或转移性
ER
+/
HER2- 乳腺癌
HER2
- 乳腺癌患者;
ARV-766
和
bavdegalutamide
,用于治疗患有
转移性去势抵抗性前列腺癌
的男性;
ARV-102
用于治疗
神经退行性疾病
患者。参考资料1、公司官网2、张秋阳,蒋小玲,程云帆等.
LRRK2
的功能及其在
神经变性疾病
中的作用机制[J].癫痫与神经电生理学杂志,2022,31(05):307-311.DOI:10.19984/j.cnki.1674-8972.2022.05.10.声明:发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要,并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断,后果自负。若有侵权,告知必删!长按关注本公众号 粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看,请点这里↓
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机构
Arvinas, Inc.
适应症
神经系统变性病
帕金森病
炎症
[+3]
靶点
LRRK2
GTP酶
Wnt蛋白
[+6]
药物
ARV-102
Vepdegestrant
Luxdegalutamide
[+1]
标准版
¥
16800
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