前沿 | 有望根治腰酸背痛？PNAS研究揭示创新基因疗法治疗慢性疼痛

2023-07-31

基因疗法临床研究

▎药明康德内容团队编辑现今社会，腰酸背痛似乎已成为步入中年的代名词，是困扰许多上班族每天醒来的第一件事。尽管市面上有许多药膏、贴布能够缓解疼痛，但仍缺乏能够根治这类慢性疼痛的有效疗法。然而近日由纽约大学（NYU）科学家发布在知名学术期刊PNAS上的一篇研究为开发治愈慢性疼痛的疗法带来一线曙光。通过使用靶向一种关键钠离子通道的基因疗法，小鼠的慢性疼痛与因化疗所引起的外周神经病变都获得显著的缓解。慢性疼痛指的是那些持续3个月以上或反复发作数月或数年的疼痛。除了身体症状外，慢性疼痛患者还可能有疲倦、失眠、食欲下降等症状，甚至可能产生抑郁症与焦虑症。通常慢性疼痛使用乙酰氨基酚、非甾体类抗炎药（NSAID）或阿片类镇痛药来治疗，但大量、长期使用这些药物往往会带来严重的副作用，因此开发更有效、安全的慢性疼痛疗法具有迫切的需要。因着钠离子通道在神经细胞间交流的重要性，它们对疼痛的产生和递送起着关键作用。科学家们在患有罕见遗传疼痛障碍的患者中发现一种称之为NaV1.7的钠离子通道蛋白，在一些家族中，编码NaV1.7蛋白的基因突变使得大量的钠离子得以进入细胞，引起强烈的慢性疼痛。在其他家族中，阻断NaV1.7的突变则使得患者完全没有疼痛的感觉。在过往，科学家们想要借由直接阻断NaV1.7蛋白来达到缓解疼痛的目的，然而这类方式的成效并不显著。本篇论文通讯作者Rajesh Khanna教授便另辟蹊径，通过使用靶向钠离子通道调控蛋白CRMP2的小分子，小鼠身上的慢性神经病理性疼痛能获得有效的控制，目前此款小分子已授权给Regulonix公司作进一步的临床开发。为了进一步了解CRMP2调控NaV1.7的作用机制，Khanna教授团队使用肽图分析（peptide mapping）技术发现了NaV1.7中一个与CRMP2结合的独特结合域，该结合域在其他钠离子通道中并不存在。他们还发现，如果去除该结合域，CRMP2就不能再调控NaV1.7。根据此结果，研究人员开发了一种相对应CRMP2-NaV1.7结合域的多肽，并将此多肽序列插入腺相关病毒（AAV）中以递送至神经细胞来抑制NaV1.7。研究人员发现具有坐骨神经损伤的雄性和雌性小鼠，在接受此基因疗法后的30天，其疼痛感觉似乎获得逆转，而接受对照病毒的小鼠则无疼痛缓解。此外，科学家也试着在对小鼠进行坐骨神经损伤手术（以诱发小鼠产生坐骨神经伤害）前施以此基因疗法，以检视此疗法是否能避免慢性疼痛的产生。实验结果显示，手术前接受基因疗法的小鼠在手术恢复期中都没有表现出疼痛反应，而对照组小鼠则表现出疼痛症状。为了检视此疗法是否能够用于缓解化疗所引起的外周神经病变，研究人员给雄性和雌性小鼠注射常见的化疗药物紫杉醇（paclitaxel），并评估之后小鼠的疼痛反应并检测小鼠是否对寒冷过度敏感，这是化疗诱导外周神经病变的一种症状。在确认小鼠出现高度疼痛和对寒冷的超敏反应后，研究人员对其中一组小鼠施与抑制NaV1.7的基因疗法，另一组则注射了对照病毒。研究人员发现小鼠在进行治疗后的第15天，其对寒冷的超敏反应降低，在第16天后小鼠的疼痛水平也获得缓解。值得注意的是，在对坐骨神经损伤和化疗诱导的外周神经病变的研究中，小鼠的运动功能都不受影响，没有发现脱靶效应的迹象。图片来源：123RF然而，这项研究获得转化之前仍有许多问题有待科学家解答。例如，研究人员指出CRMP2可能不是唯一与此NaV1.7结合域相互作用的蛋白，而当CRMP2与NaV1.7的相互作用被抑制时，其他蛋白也参与在其中，识别这些蛋白及其功用会是开发此项基因疗法的关键。此外，这项在小鼠中的发现是否能在人类中复制也需要进一步检视。虽然该疗法距离临床应用还有一段距离，然而这项发现无疑为根治慢性疼痛疗法的开发开启新的篇章，期待研究人员的努力能让此发现早日被推进临床，造福患者。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放‍参考资料：[1] Gomez, Kimberly et al. “Identification and targeting of a unique NaV1.7 domain driving chronic pain.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol. 120,32 (2023): e2217800120. doi:10.1073/pnas.2217800120[2] Gene Therapy Treats Chronic Pain by Dialing Down Sodium. Retrieved July 31, 2023 from https://www.nyu.edu/about/news-publications/news/2023/july/gene-therapy-treats-chronic-pain-by-dialing-down-sodium-.html[3] Gene therapy reduces chronic pain and chemo-induced peripheral neuropathy in mice. Retrieved July 31, 2023 from https://www.fiercebiotech.com/research/gene-therapy-reduces-chronic-pain-and-chemo-induced-peripheral-neuropathy-mice[4] 慢性疼痛. Retrieved July 31, 2023 from https://www.msdmanuals.cn/home/brain-spinal-cord-and-nerve-disorders/pain/chronic-pain免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新