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医药一哥二哥,争一个靶点
2024-02-22
·
药渡Daily
抗体药物偶联物
免疫疗法
细胞疗法
临床研究
TIGIT
、
CD47
、
OX40
等靶点的接连失利,无疑为IO靶点的未来蒙上了一层阴影,投资者纷纷将视线转向ADC、溶瘤病毒。事实上,关于IO靶点的故事仍然没有结束。双抗,显然成长性和爆发力是不输于ADC的市场,2023年88亿美元的市场中
罗氏
独占80亿美元,把双抗可算是玩明白了。另一边,
康方生物
的
PD-1
/
CTLA-4
上市以来创造了国内新药上市首年销售爬坡爬坡的记录,向市场展现了IO靶点双抗的生命力。正当市场投资者对IO靶点药物兴趣消退之时,一个IO靶点正在被国际巨头和国内Biopharma争着布局,它便是
IL-2
。
IL-2
魅力何在?01IL-2:老靶点的重焕荣光
白细胞介素-2(IL-2)
是一款老靶点,最早在1976年被发现。1992和1998年,
IL-2
药物(Aldesleukin)被美国FDA批准了用于
晚期肾癌
和
恶性黑色素瘤
,是最早的免疫治疗药物之一,当时也让部分患者总生存期超过了5年。不过,
IL-2
在人体血液中的半衰期仅有数分钟,在临床中需要高剂量使用才有效果。这种特性除了导致
IL-2
药物治疗窗口窄之外,高剂量
IL-2
的毒副作用较大,会导致患者严重的
低血压
、
毛细血管渗漏综合征
、细胞因子风暴等,这些都阻碍了
IL-2
药物的广泛应用。
IL-2
药物过去遭遇的挫折,并未让研发者停下脚步。随着延长药物半衰期、控制药物对不同受体的偏向性等技术和策略的发展,近两年
IL-2
靶点的研发又逐渐变得热烈起来。据医药魔方数据显示,截至2022年3月,全球
IL-2
管线高达82款产品,国内亦有12款创新药在研。到目前为止,仍然没有一款新一代的
IL-2
药物面市,成药之难也无形之中增加了“价值”。这里就不得不提到近年研究中发现的
IL-2
“双面性”:在高剂量环境下,
IL-2
可促进效应T细胞、NK细胞活化增殖,发挥抗
肿瘤
效应;低剂量
IL-2
,则会选择性激活具有免疫抑制功能的调节性T细胞(Tregs)。这样的双面性也给药物研发带来了麻烦,在大剂量的
IL-2
下尽管能发挥其抗
肿瘤
活性,但Treg细胞也可能被激活从而降低抗
肿瘤
疗效;小剂量的
IL-2
尽管能最大程度避免大剂量的毒性,但药效不佳和潜在脱靶可能性也困扰者
IL-2
在自免和
代谢疾病
治疗的应用。后来的研究发现,在
IL-2
的这种双面性,与
IL-2
结合的受体有着密切的关系,其分为低、中、高亲和力受体。
IL-2
与三聚体比二聚体受体高约100倍,所以在低浓度
IL-2
情况下,其率先结合三聚体受体(该形态大量存在于Treg,发挥免疫调节作用);而高浓度情况下,三聚体饱和后才与二聚体结合,形成抗癌效应。(
IL-2
三种受体)目前,大量的研发者通过改造
IL-2
结构以改变对三聚体受体的亲和力,导向优先结合二聚体,以图激发
IL-2
的抗
肿瘤
药物潜能。02
IL-2
靶点的成药价值正是
IL-2
靶点这样“双面”特性,扩大了其背后潜在的市场空间,和让大量的药企为其着迷。
IL-2
的价值,已经在
MNC
过往的收购和BD历史中展现给投资者,包括:
赛诺菲
25亿美元收购
Synthorx
、
默沙东
18.5亿美元收购
Pandion
、
BMS
与
Nektar
价值高达36亿美元的合作。(图源:六日行研社)从适应症看,
IL-2
可以被开发为
肿瘤
、
自身免疫疾病
的广谱治疗药物,拥有广阔的前景和巨大的市场空间。比如在自免领域,
IL-2
相关疗法已经开展了例如
克罗恩病
、
巨噬细胞活化综合征
、
复发性多软骨炎
、
多发性硬化症
及
肌萎缩侧索硬化症
等适应症的临床;而在
肿瘤
领域,
BMS
与
Nektar
达成合作后,一口气开了5个不同适应症的临床,包括
黑色素瘤
一线治疗、
黑色素瘤
辅助治疗、
晚期膀胱癌
后线治疗、
肌层浸润型膀胱癌
辅助治疗、肾透明细胞治疗一线治疗。据当时的说法,
BMS
准备围绕“O药+
IL-2
”组合开展20多项临床。另外值得注意的是,花费大价钱布局
IL-2
的MNC都有一个显著的特点,就是均IO疗法基石产品
PD-1
,如
默沙东
拥有K药、
BMS
拥有O药,而
赛诺菲
则是收购
Synthorx
点评道:
IL-2
有望成为IO联合疗法的基础。从机制上,
PD-1
抗体通过解除免疫抑制、
IL-2
发挥T细胞扩增的功能,两者正常来说能够发挥很强的协同作用,同时过往的一些研究也支持这两类药物的联用,但部分药物临床的接连失败,也让研究者们意识到其中
IL-2
的一些相关机制和细节影响了这一协同。目前市场上最有望打破两个靶点协同难题的公司可能是
罗氏
,其开发的
PD-1
/IL-2v双特异性融合蛋白的初步数据显示,该分子不仅能够有效的解除
PD-1
免疫抑制,同时还能够延长
IL-2
半衰期、激活
IL-2
信号传导通路并扩增T细胞,达到强效歼灭
肿瘤
细胞的效果。03不止一哥二哥,有头有脸的都在抢这个靶点
IL-2
的价值,同样可以在国内“抢先”布局的阵容中可以窥见。针对
IL-2
靶点的布局,国内药企分为两派,分别是自研派和引进派。前者包括
恒瑞医药
、
信达生物
为代表,后者则是以
君实生物
、
先声药业
为代表。值得注意的是,
恒瑞医药
是国内最早布局
IL-2
靶点的药企之一,两款相关药物
SHR-1916
、
RS2102
都已经进入临床阶段,从设计策略上看,两者均加入了
PEG
基团以增加
IL-2
在体内的半衰期,同时两者均采取了“偏向性策略”,分别通过增加二聚体和三聚体受体的亲和力对应探索
肿瘤
、自免的适应症。(不过这一初代策略在众多前浪失利后,能否继续顺利推进成疑)另一个值得注意的是
君实生物
,2020年公司一口气拿下了三款
IL-2
药物的开发许可权,随后又将引进的其中一款药物转售,“三进”的价值与“一出”的价值相近,当时也令人刮目相看。不过,在
IL-2
靶点上,国内布局最前沿和最有成药曙光的药企有可能是
信达生物
。
信达生物
布局了两款产品,分别是
IBI363
(
PD-1
/
IL-2
双特异性融合蛋白)、
IBI-395
(
PD-1
/IL2v/IL21v细胞因子融合蛋白)。
IBI363
最显著的特点在于:其
IL-2
臂利用α-biased技术设计,与一众去除掉
CD25
的
IL-2
管线不同的是,
IBI363
保留了
CD25
活性,被认为不仅可以提升抗
肿瘤
作用,还可显著减少
IL-2
的系统毒性,上述特点已在Nature子刊发表的临床前研究数据展现。另外,
IBI363
治疗
晚期实体瘤
或
淋巴瘤
的Ia/Ib期中纳入了260例患者,一定程度上也展现了
信达生物
对于该管线的重视。仅以
罗氏
以2.5亿美元预付款+里程碑的价格收购
Good Therapeutics
(最快为
PD1
-
IL-2
管线,收购时即将进入临床前),
IBI363
如果一期数据优异,这大概率是能卖上大价钱的分子(保守估计3-5亿美金预付款的交易)。结语:相比较一些me-better药物的成功,更激动人心的是国内药企在这种“难成药”靶点上的突破,这更大程度的证明中国创新药企攻克难题和技术创新的硬实力。免责声明“
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机构
Roche Holding AG
中山康方生物医药有限公司
M N Chemicals Ltd
[+12]
适应症
肾肿瘤
黑色素瘤
低血压
[+12]
靶点
TIGIT
CD47
OX40
[+5]
药物
Anti-dyskinesia therapeutic(Bio3 Research)
SHR-1916
RS-2102
[+3]
标准版
¥
16800
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