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RNAi先驱Arrowhead:百炼成金
2024-03-15
·
CPHI制药在线
siRNA
临床3期
临床2期
核酸药物
上市批准
关注并星标CPHI制药在线 20世纪90年代,研究人员在线虫转录过程中确定了双链RNA(
dsRNA
)是线虫中转录后基因沉默(PTGS)的诱因,他们将这种现象称为RNA干扰(RNAi)。 2002年,RNAi被《科学》杂志评为十大科学成就之首。2006年10月,Andrew Z. Fire和Craig C. Mello两位科学家因为发现RNAi现象,获得诺贝尔生理学或医学奖。 由于RNAi在沉默致病基因方面表现出极大的潜力,该技术已成为药企争相布局的方向。经过多年发展,业界涌现了一些RNAi领域的领导者,如
Alnylam
,公司已有5款RNAi疗法获FDA批准上市。 除了耳熟能详的
Alnylam
,在RNAi领域还有一家低调又不容忽视的布局者:
Arrowhead Pharmaceuticals
。 特有技术平台,突破递送难题 RNAi由双链RNA(
dsRNA
)分子诱发。起初
dsRNA
被引入细胞,核酸内切酶将
dsRNA
切割为长约21-23bp的RNA片段(siRNA,小干扰RNA),随后siRNA与RNA诱导的沉默复合物(RISC)相结合,并解旋成单链,其中正义链被降解,反义链则诱导RISC与互补的mRNA相结合,并将其降解,从而导致基因沉默,靶蛋白无法合成。由于单个RNAi可以多次介导mRNA的沉默作用,因此其在正确的触发条件下,能够实现较高的治疗效率。 在RNAi领域,递送问题是决胜关键。目前在RNAi领域常用的递送技术是RNAi领头羊
Alnylam
公司开发的GalNAc。该技术能将N-乙酰半乳糖胺与siRNA连接,肝细胞表面的受体可识别N-乙酰半乳糖胺,从而高度特异性地进入肝细胞,同时限制脱靶效应。但GalNAc无法靶向肝脏以外的组织,这限制了RNAi疗法的应用,使其只能局限于罕见病与肝脏疾病的治疗。 RNAi疗法要想在
肿瘤
、常见病领域获得更大的发展空间,就必须在递送系统有所突破。
Arrowhead
的TRiM平台(Targeted RNAi Molecule)采用配体介导递送,形成结构简单的组织特异性靶向系统。TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件:具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi触发器;高亲和力靶向配体;各种连接子和化学物质;增强药代动力学的结构。 TRiM平台突破了
Alnylam
公司的专利限制,基于该平台,
Arrowhead
打造了
肝病
、
心血管疾病
及靶向肺部、肌肉、神经系统的研发产品。
Arrowhead
重要研发产品 目前
Arrowhead
拥有16款在研产品,其中3款已进入临床III期:
ARO-APOC3
APOC3
、
ARO-ANG3
、
Fazirsiran
。 ARO-
APOC3
ARO-
APOC3
(Plozasiran)是一款针对
APOC3
基因的RNAi药物,用于治疗
高甘油三酯血症(HTG)
。
ARO-APOC3
APOC3
旨在减少载脂蛋白C-III(apoC III)的产生,载脂蛋白是甘油三酯代谢的关键调节因子,通过RNAi抑制肝脏产生apoC III可导致低密度脂蛋白的合成和组装减少。 在两项II期临床研究(SHASTA-2和MUIR)中,
ARO-APOC3
APOC3
在降低
高甘油三酯血症
患者的甘油三酯水平、
APOC3
水平、及非高密度脂蛋白胆固醇方面的疗效显著,而且未发现严重的不良反应。在另一项II期研究ARCHE-2中,
ARO-APOC3
APOC3
在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等相关指标方面表现出强大效果,而且有助于减少患者的肝脂肪分数。 ARO-ANG3 ARO-ANG3是一款靶向
血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)
的RNAi疗法,被开发用于治疗
血脂异常
、
家族性高胆固醇血症(FH)
、HTG。
ANGPTL3
是一种由肝脏合成的脂蛋白酯酶和
内皮酯酶抑制剂
,抑制
ANGPTL3
被证实可降低血清低密度脂蛋白(LDL)、血清和肝脏甘油三酯水平,是
心血管疾病
的一个新治疗靶点。 在IIb期ARCHES-2研究中,中期结果显示,
ARO-ANG3
能够大幅降低
混合性血脂异常
患者的甘油三酯水平,同时有效降低包括LDL-C在内的致动脉粥样硬化脂蛋白水平。由于
ARO-ANG3
具有治疗
动脉粥样硬化性心血管疾病
的潜在价值,因此具有极大的市场空间。根据投资机构Zacks Investment Research预测,
ARO-ANG3
未来的销售峰值有望达到45亿美元。
Fazirsiran
(
ARO-AAT
)
Fazirsiran
是
Arrowhead
研发的一款用于治疗与
α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)
α-1
抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)相关
肝病
的RNAi疗法。2020年,
Arrowhead
和
武田
达成开发
fazirsiran
的合作和许可协议。
武田
将获得
fazirsiran
除美国外的独家商业化许可,
Arrowhead
有资格获得净销售额20-25%的分级特许权使用费等。
Fazirsiran
旨在沉默突变型
α-1
抗
胰蛋白酶(Z-AAT)
蛋白的肝脏生成,减少炎性
Z-AAT
蛋白的产生,阻止
肝病
的进展并可能使其再生和修复。
AATD
是一种罕见遗传病,可导致儿童和成人
肝病
以及成人
肺病
,主要表现为
血清α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏
。 在治疗
AATD
的II期 SEQUOIA研究中,结果显示,
fazirsiran
对
肝病
关键标志物具有良好的影响。在治疗第48周时,接受25、100 或 200 mg
fazirsiran
的患者的血清Z-AAT分别降低了74%、89%和94%,而接受安慰剂的患者则增加了9%。目前,
Arrowhead
和
武田
正在积极推进
fazirsiran
的III期 REDWOOD研究。
Arrowhead
成立于1989年,2004年在纳斯达克上市。在数十年的发展过程中,
Arrowhead
经历了濒临退市、大规模裁员、剥离管线、重组等跌宕起伏的历程。最终凭着对RNAi技术的执着,
Arrowhead
屹立至今。而且从2019年开始,每年面临着高昂的研发费用,
Arrowhead
通过卖出药品权益支付"管理+研发"费用,再也没有依靠股权融资。 在2023年财报中,
Arrowhead
提出了"20 in 25"发展战略,即力争在2025年拥有20种合作或独资的药物进入临床试验或上市。
Arrowhead
的技术平台和坚持初心的气魄,是提出这项战略的硬气与底气。 主要参考资料: 1、 https://arrowheadpharma.com/. 2、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-
release
-details/arrowhead-pharmaceuticals-completes-enrollment-phase-3-palisade. 3、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-
release
-details/results-phase-2-study-fazirsiran-patients-
alpha-1-antitrypsin
.【智药研习社近期直播预告】来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
Alnylam Pharmaceuticals, Inc.
Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.
Takeda Pharmaceutical Co., Ltd.
适应症
肿瘤
肝病
心血管疾病
[+7]
靶点
APOC3
ANGPTL3
TNF-α
[+2]
药物
错位双链聚核苷酸(北京百林康源生物技术有限责任公司)
Plozasiran
Zodasiran
[+4]
标准版
¥
16800
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