Zodasiran

▎药明康德内容团队编辑 在即将过去的2024年，寡核苷酸疗法迎来重磅突破性进展，如靶向载脂蛋白C-III（APOC3）以降低甘油三酯的“first-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法olezarsen首次获得美国FDA批准上市。作为生物医学领域研究的热点，寡核苷酸疗法在心血管代谢、自身免疫性疾病、癌症等重大疾病领域有着广阔的应用前景。 寡核苷酸疗法的相关临床研究进展不少发表于权威医学期刊，如《新英格兰医学杂志》（NEJM）、《美国医学会杂志》（JAMA）等。《医学新视点》为您盘点今年以来在医学权威期刊发表的相关寡核苷酸疗法临床研究（不含综述、病例报告等类型），以飨读者。 寡核苷酸疗法方兴未艾，如您对此感兴趣，扫描下方二维码，将有机会获得由药明康德内容团队整理出品的《核酸和多肽类疗法2024年度盘点》。白皮书囊括全球已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。 降脂水平至少80%！靶向Lp(a)的降脂药zerlasiran安全有效 脂代谢异常被认为是动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）发生与发展的致病性危险因素。脂蛋白(a)[Lp(a)]是近年来证据较多且备受关注的脂类相关因素之一，很可能是心血管残余风险干预的潜在靶点之一。Zerlasiran是一种旨在降低机体Lp(a)生产的siRNA，可通过靶向降解LPA基因转录的mRNA来降低Lp(a)的产生。 发表于JAMA一项1期研究表明，以30天为间隔给予zerlasiran 200 mg或以60天为间隔给予zerlasiran 300 mg和450 mg，在不同时间点内，可使Lp(a)浓度最大降幅超过97%（450 mg剂量），直到第201天开始逐渐减弱，Lp(a)浓度较基线分别降低60%、90%和89%。这意味着zerlasiran能够在不频繁给药的前提下降低Lp(a)浓度，最高降脂效果近乎100%，且效果可维持近7个月，且安全性良好，患者耐受性佳。 基于1期临床试验令人惊喜的结果，研究人员启动了zerlasiran的2期试验，研究结果同样发表于JAMA。2期试验显示，无论是300 mg（16周或24周一次）还是450 mg（24周一次）的zerlasiran，在用药36周内均可使Lp(a)水平降低至少80%，且首次给药后60周内均可观察到Lp(a)水平的持续降低，重复给药也未增加安全性问题，研究结果支持开展3期临床试验，以进一步验证zerlasiran的疗效和安全性。 每季度一针强效降血脂，甘油三酯最大降幅可达80%！ 甘油三酯水平升高与心血管事件和急性胰腺炎风险增加相关。APOC3和血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）均是降低甘油三酯和减少心血管疾病的潜在治疗靶点。 Zodasiran是一种针对肝脏中ANGPTL3表达的RNAi疗法。发表于NEJM的一项研究显示，每季度一针不同剂量zodasiran可显著降低混合型高脂血症患者的甘油三酯水平，降幅最大可达63%（治疗24周时），此外zodasiran还同时降低了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白B、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）等指标水平，三者最大降幅分别为19.9%、10.9%和24.5%。 Plozasiran则是一款靶向APOC3基因的siRNA疗法，在降低混合型高脂血症患者甘油三脂水平上也有着不俗的表现。发表于NEJM的研究结果显示，每季度或半年一次的不同剂量plozasiran用药24周后，甘油三酯降幅在44.2%~62.4%。在非HDL-C、载脂蛋白B和LDL-C水平方面，不同剂量plozasiran可达到的最大降幅分别为24.2%、19.1%和13.6%。此外，在家族性乳糜微粒血症综合征（一种严重的罕见遗传病，可能由不同的单基因突变所引起。患者具有极高的甘油三酯水平，通常超过880 mg/dL，进而导致各种严重的临床症状）患者中，使用plozasiran仅1个月后，其中位甘油三酯水平就显著降低至指南规定的急性胰腺炎风险阈值以下，治疗第10个月时，甘油三酯最大降幅可达80%。为期12个月的治疗期间（每季度一次），患者的中位甘油三酯水平获得维持。该研究结果发表于NEJM。 Olezarsen为靶向APOC3 mRNA的反义寡核苷酸，可每月皮下注射一次。发表于NEJM的BRIDGE-TIMI 73a试验结果显示，对于中度高甘油三酯血症合并心血管风险升高或重度高甘油三酯血症患者，不同剂量的olezarsen均可显著降低甘油三酯水平，最大降幅可达60.9%。治疗6个月时，接受olezarsen治疗的患者中均有较高比例人群甘油三酯水平＜150 mg/dL（正常参考值的普遍接受临床阈值）。 图片来源：123RF RNAi疗法一次给药，可持续降压长达半年！ 除血脂异常外，高血压也是导致心血管疾病发病和死亡的主要危险因素之一。Zilebesiran是一种RNAi疗法，靶向肝脏血管紧张素原的合成。发表于JAMA的KARDIA-1的2期试验结果显示，在轻度至中度高血压（定义为暂停降压药治疗后日间平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成人患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可作为一种有效的降压治疗方法，动态收缩压降幅在7.3 mmHg~10.0 mmHg。 每3个月一针，显著降低“淀粉心”患者死亡和心血管疾病风险 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素蛋白（TTR）”错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的疾病。ATTR心肌病患者确诊后生存期一般仅有2~6年，患者治疗选择十分有限。 Vutrisiran是一款皮下给药的RNAi疗法，正在开发用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。发表于NEJM的HELIOS-B试验结果显示，接受每3个月一次的vutrisiran治疗后，ATTR心肌病患者全因死亡率和复发性心血管事件的风险降低了28%。双盲期内，总体患者的死亡率降低了31%，而在长达42个月的随访中，死亡率降低了36%，同时维持了患者的身体功能和生活质量。 寡核苷酸疗法方兴未艾，如您对此感兴趣，扫描下方二维码，将有机会获得由药明康德内容团队整理出品的《核酸和多肽类疗法2024年度盘点》。白皮书囊括全球已获批疗法及2025年即将获批疗法盘点、大型药企管线列表、融资新锐介绍等详尽信息。 推荐阅读 欢迎投稿：学术成果、前沿进展、临床干货等主题均可，点此了解投稿详情。 参考资料（可上下滑动查看） [1]Nissen SE, Wolski K, Watts GF, et al. Single Ascending and Multiple-Dose Trial of Zerlasiran, a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online April 08, 2024. doi:10.1001/jama.2024.4504 [2] Nissen SE,Wang Q, Nicholls SJ, et al. Zerlasiran—A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online November 18, 2024. doi:10.1001/jama.2024.21957 [3] Rosenson RS, et al., (2024). Zodasiran, an RNAi Therapeutic Targeting ANGPTL3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404147. [4] Ballantyne CM, et al., (2024). Plozasiran, an RNA Interference Agent Targeting APOC3, for Mixed Hyperlipidemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMoa2404143. [5] Watts GF, Rosenson RS, Hegele RA, et al. Plozasiran for Managing Persistent Chylomicronemia and Pancreatitis Risk. N Engl J Med. 2024 Sep 2. doi: 10.1056/NEJMoa2409368. Epub ahead of print. PMID: 39225259. [6] Brian A. Bergmark, M.D. et al., (2024). Olezarsen for Hypertriglyceridemia in Patients at High Cardiovascular Risk. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2402309 [7] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728.  [8] Fontana M. “Vutrisiran in Patients with Transthyretin Amyloidosis with Cardiomyopathy” (2024) NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2409134 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医学新视点」微信公众号留言联系。 如有其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com 分享，点赞，在看，传递医学新知

BFC Group简介 BFC Group是一家立足于中国的精品投行，专注于医疗健康领域的并购、专利许可、融资。我们的业务板块涉及中国、美国和欧洲，曾与国内外众多领先的医疗健康公司有过合作并保持着良好的关系。随着在美国和中国一线运营经验的不断积累，我们对客户在本土之外建立公司或扩展业务所面临的挑战有着深刻的理解。 立于塔顶，高瞻之见。 使命愿景 紧跟医疗健康领域趋势，通过合作推动科学突破与创新。 依客户需求制定战略拓展计划，并在目标市场全方位落实与执行。 成为专注医疗健康行业最优秀的投资银行。 No.1 香港资本市场 香港股市总体概览 圣诞节假期来临，港股12月24日（周二）下午休市，12月25日（周三）、12月26日（周四）休市两天，12月27日（周五）恢复正常交易。上周，恒生指数累计上涨1.9%。 2024年至今，恒生指数累计上涨17.9%。 上周，恒生医疗保健指数(HSHCI)累计上涨0.5%。 12月19日，石四药集团（2005.HK）发布公告，石家庄四药有限公司（公司的全资附属公司）已与君圣泰医药-B（2511.HK）的全资附属公司订立一份战略合作框架协议，该协议旨在结合君圣泰医药在天然产物多系统协同创新领域的独特优势及石四药集团在活性筛选、制剂开发、成果转化、质量及成本控制等方面的丰富经验，共同攻克行业难点，为全球代谢慢病、长寿抗衰等领域提供突破性解决方案。根据框架协议并按照其中的条款及条件，双方利用各自优势，为全球代谢慢病、长寿抗衰等领域共同研发并实现合作项目的成果转化、报批上市及市场推广等全链条工作，包括建立联合研究中心、研发创新产品、打造行业生态，及进行市场推广和商业化。框架协议仅为双方的战略性合作提供一个框架，具体合作协议（如有）将经双方协商后由双方或双方指定的主体另行签订。受此利好消息提振，上周君生泰医药-B累计上涨14.0%，石四药集团上涨5.3%。 2024年至今，医药板块落后大盘，恒生医疗保健指数累计下跌19.5%，低于恒生指数37.4个百分点。 香港股市医疗健康板块概览 2024年恒生医疗保健指数下跌16.2%，11月累计下跌0.5%。上周市值前20个股涨跌互现。 12月27日，百济神州宣布美国FDA已批准百泽安®（替雷利珠单抗）联合含铂和氟尿嘧啶类化疗用于肿瘤表达PD-L1（≥1）的不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌成人患者一线治疗。这是FDA在2024年授予替雷利珠单抗的第二项批准。这一新适应症是基于百济神州RATIONALE-305（NCT03777657）试验的结果。该研究达到了其主要终点，表明这一治疗选择可带来具有统计学显著性和临床意义的总生存期（OS）获益，替雷利珠单抗联合研究者选择的化疗方案组的患者中位OS为15.0个月，而安慰剂联合化疗组的患者中位OS为12.9个月（n=997），前者的死亡风险降低20%。 香港股市医疗健康板块证券发行 2023年共计13家企业上市（其中7家为依照18A新规上市的未盈利生物医药公司），共募集金额101.6亿港元。2024年截至目前，共有10家企业上市(其中3家为依照18A新规上市的未盈利生物医药公司)，数量落后去年同期23.1%，金额总数上落后去年同期54.5%。 上周无新增IPO。 2023年共计20家企业完成定增，共募资金额87.7亿港元。2024年至今，有19家企业完成定增，目前数量落后去年同期5.0%，金额总数上落后去年同期7.7%。 上周无新增定增。 香港股市医疗健康板块IPO动态 港股医疗板块拟上市企业 No.2 沪深资本市场 沪深股市总体股市概览 上周，上证指数上涨1.0%，沪深300上涨1.4%。 第五次全国经济普查结果显示，2023年末，全国共有从事第二产业和第三产业活动的法人单位3327.0万个，与2018年末相比，增长52.7%，从业人员42898.4万人，增长11.9%；个体经营户8799.5万个，从业人员17956.4万人。 国家统计局对2023年GDP初步核算数进行了修订。主要结果为：2023年GDP为129.4万亿元，比初步核算数增加3.4万亿元，增幅为2.7%。 上周，上证医药下跌1.2%，医药中信指数下跌1.8%。 12月24日，药明康德发布公告，将公司间接全资子公司WuXi ATU（药明生基）所持有的 WuXi Advanced Therapies Inc.（美国运营主体）全部股权及Oxford Genetics Limited（英国运营主体）全部股权以现金对价方式转让给Altaris，后者为一家设立于美国专注于医疗保健行业的股权投资基金。 2024年，A股医药板块震荡下跌。上证医药下跌12.1%，落后上证综指26.4个百分点。医药中信指数下跌10.8%，落后沪深300指数26.8个百分点。 沪深股市医疗健康板块概览 2023年医药中信指数下跌6.77%。2024继10月下跌4.5%后，11月回升2.3%。上周市值前20个股涨跌互现。 12月25日，澳宗生物宣布其自主开发的改良型新药依达拉奉口服制剂TTYP01片已向FDA正式递交了新药上市申请，用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）。该药于2021年获得FDA授予的孤儿药资格。TTYP01是全球首款且唯一依达拉奉口服片剂。 今年7月，澳宗生物与华东医药就TTYP01所有适应症在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的开发、注册、生产和商业化达成独家战略合作协议。据协议条款，澳宗生物获得10,000万人民币的首付款，开发、注册及销售里程碑付款总额最高达118,500万人民币，以及高达两位数的净销售额提成费。 沪深股市医疗健康板块概览 上周，创新药指数下跌2.3%，医疗器械指数下跌1.5%。 近日，维亚臻宣布，其在研1类新药VSA003注射液在中国医学科学院北京协和医院顺利完成III期临床试验首例患者给药。本试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，旨在中国青少年和成人纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者中评价VSA003注射液有效性和安全性。 12月20日，CDE网站显示和黄医药的赛沃替尼片拟纳入突破性疗法，拟定适应症为：赛沃替尼联合奥希替尼治疗经EGFR-TKI治疗失败伴MET扩增的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。赛沃替尼（savolitinib）是一种口服的高选择性小分子c-Met抑制剂，可阻断外显子14跳跃突变等原因导致的MET受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。 沪深股市医疗健康板块新股发行 2023年，共14家企业申报IPO，其中4家企业在科创板上市。总体数量同比减少70.2%。共募集资金20.00亿元人民币，总体金额同比减少73.6%。 2024年至今，共有4家企业完成IPO，目前数量落后去年同期71.4%，金额总数落后去年同期87.7%。 上周无新增IPO。 2023年，有20家企业发行定增，总体数量同比减少13%。累计定增金额15.29亿元人民币，总体金额同比减少63.2%。 2024年至今，有7家企业完成定增，目前数量落后去年同期65.0%，金额总数落后去年同期67.6%。 上周无新增定增。 沪深股市医疗健康板块IPO动态 沪深股市医疗板块IPO排队企业情况 No.3 NASDAQ 美国股市总体股市概览 上周五在市场对“圣诞老人反弹行情”的期盼中，美股市场突然遭遇猛烈抛售，三大股指集体重挫，美股“科技七巨头”全线下挫， 特斯拉一度重挫超6%；美股芯片股、AI概念股亦全线收跌。 上周美股三大股指，纳指上周累涨0.8%；标普500指数周内累涨0.7%，终结周线2连跌；道指周累涨0.4%，终结周线3连跌。 2024年截至目前，纳指累计上涨31.4%。 上周纳斯达克生物技术指数 (NBI）微涨0.6%。 12月23日，BMS宣布POETYK PsA-1（IM011-054）和POETYK PsA-2（IM011-055）研究均达到其主要终点。这两项关键的III期研究评估了氘可来昔替尼（deucravacitinib，Sotyktu）在成人活动性银屑病关节炎（PsA）患者中的疗效和安全性。与安慰剂相比，Sotyktu治疗组的患者在治疗16周后达到ACR20（疾病活动度改善20%）的比例显著更高。 2024年截至目前，NBI累跌0.3%，落后纳指31.7个百分点。 美国股市医疗健康板块概览 2024年下半年，纳斯达克生物技术指数 (NBI)接连上涨， 上周整体下调2.63%，指数成分公司股价大多上涨。 12月23日Ikena Oncology (NASDAQ: IKNA) 和 Inmagene Biopharmaceuticals (创响生物)宣布合并。在此合并中，Ikena 已与 Deep Track Capital、Foresite Capital、RTW Investments 等新投资者达成7500万美元的融资协议，除此之外还包括BVF Partners LP、Blue Owl Healthcare Opportunities、Omega Funds 和 OrbiMed 等现有 Ikena 投资者。合并后的公司将专注于开发针对 OX40 的单克隆抗体 (mAb) IMG-007，用于治疗特应性皮炎。并以“ImageneBio, Inc.”的名义并在纳斯达克以股票代码“IMA”进行交易。 美国股市医疗健康板块新股发行 2023年全年在美股NASDAQ GS和GM板块上市的公司共有11家，总计募资24亿美元，其中在GS板块上市的公司共3家，总募资8.4亿美元。 2024年截至目前，NGS&NGM医疗健康板块已有30支新股发行，累计募资超55.13亿美金，比去年同期数量上多172.7%，总募资金额高出129.5%。 上周美股NASDAQ GS/GM板块无新增IPO。 2023年较前两年，虽IPO热度锐减，定增市场迎来高峰，全年共有301家企业完成定增，累计募集金额211.4亿美元。 今年截至目前，共有319家企业完成定增，累计募集资金约293.7亿美元，总体数量上比去年同期增长6.0%，金额较去年同期上涨38.9%。 上周共有4起新增定增。其中募资金额最高的是专注于开发一系列T细胞受体（TCR）工程化T细胞或TCR-T疗法的临床阶段生物技术公司TScan Therapeutics。公司此次以4美元每股的价格募集了3000万美元。 医疗健康板块IPO动态 No.4 近期融资事件