首例！这款拿下多个“第一”的基因疗法再获突破

2024-02-10

基因疗法临床研究上市批准

▎药明康德内容团队编辑去年Krystal Biotech开发的基因疗法Vyjuvek获得美国FDA的批准上市。这一批准拿下了多个“第一”，它是FDA批准的第一款可重复给药的基因疗法，也是首个FDA批准的外用基因疗法。同时，它为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者带来了首款获批的基因疗法。近日，Krystal Biotech公司宣布，Vyjuvek治疗DEB患者眼科疾病的案例在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。这是首个使用这一基因疗法治疗DEB患者眼科并发症的案例，是扩展Vyjuvek使用范围的重要里程碑。让皮肤异常脆弱的遗传病治疗皮肤病的基因疗法似乎跟保存视力拉不上关系，但是对于DEB患者来说，这却紧密相关。DEB是一种由于编码VII型胶原蛋白（COL7）的COL7A1基因突变引起的遗传病。这种疾病会使患者的皮肤缺少胶原蛋白，而胶原蛋白像是皮肤里的胶水，将表皮和真皮“粘“在一起。没有了胶原蛋白，DEB患者的皮肤异常脆弱，即使是轻微的触碰也会导致水泡，从而形成持久的伤口。此外，体表累积的疤痕还会使患者的手指和脚趾融合在一起，并且导致感染和皮肤癌风险升高。这些状况给患者的日常生活带来了许多不便，也让他们时刻忍受着躯体和精神的双重折磨。而对于这项研究中的DEB患者，14岁的安东尼奥·文托·卡瓦哈尔（Antonio Vento Carvajal）来说，他的情况还更为糟糕。DEB导致的伤口还出现在他的眼睛上，导致眼皮和眼睛粘在了一起，原本透明的角膜上布满了白花花的疤痕组织。像厚厚的一层毛玻璃一样阻挡了他的视线，他的视力下降到即使别人把手伸到他面前，也分不清伸出了几个手指，只能觉察到手的晃动。通常对这种疾病的治疗方法是接受手术治疗去除疤痕组织，安东尼奥的家人也尝试过手术治疗，但是疤痕很快又长了回来。对于安东尼奥面对的困境，他的眼科医生，迈阿密大学医学院角膜创新实验室主任Alfonso Sabater博士表示，“我会找到解决办法的，我只是需要一些时间，我正在努力。”安东尼奥的希望来自Krystal Biotech的基因疗法Vyjuvek。图片来源：123RF变革DEB治疗的基因疗法由于DEB患者皮肤创伤的根源在于缺乏COL7胶原蛋白，那么使用基因疗法在皮肤细胞中表达COL7是不是就可以从根本上治疗DEB呢？这也是Krystal Biotech开发Vyjuvek的初衷。不过想要成功开发治疗DEB的基因疗法还需要解决多个挑战。首先，编码COL7的COL7A1基因个头很大，基因疗法常用的腺相关病毒（AAV）载体无法装载。而且，皮肤细胞的更新速度快，老细胞会不断被新的细胞取代，这些新生的皮肤细胞依然携带着遗传缺陷，这意味着患者必须每隔一段时间就需要重新接受一次治疗，而现有的AAV载体会被激发免疫系统的排斥反应，因此无法进行重复给药。为了解决这些问题，Vyjuvek采用了1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体。与传统的AAV载体相比，HSV-1的运载能力大了30倍左右。而作为世界上最常见的病毒之一，HSV-1的安全性良好。此外，HSV-1还有一个关键的优势在于，它可以逃避免疫系统的攻击，这个特征使其所作为基因药物的载体可以被反复使用，而不会引起负面免疫反应。Vyjuvek在2023年5月获得美国FDA的批准，成为治疗DEB的首款基因疗法。大胆尝试让安东尼奥视力接近正常人幸运的是，安东尼奥参与了Vyjuvek的临床试验，在试验中，研究人员对安东尼奥脚后跟上的一个特别大的伤口施用了这款基因疗法制成的药膏后，这个伤口很快便消失了，然后再也没有裂开过。而他的眼科医生Sabater博士从从安东尼奥的母亲那儿了解到这款基因疗法的神奇作用后，一个大胆的想法闪过了他的脑海——把这种基因疗法用在安东尼奥的眼睛上会怎么样？Sabater博士与Krystal Biotech公司合作，为安东尼奥开发了一款眼药水版本的基因疗法。科学家们还在小鼠上进行了药物测试，确保它没有安全性问题。在Krystal Biotech和Sabater博士的积极推动下，美国FDA批准通过同情用药（compassionate use）途径，在安东尼奥一个人身上测试这种眼药水版本的基因疗法。2022年8月，安东尼奥首先接受了右眼的疤痕组织去除手术，然后接受眼药水基因疗法的治疗。NEJM发表的论文详细介绍了这只眼睛的治疗效果。在接受手术治疗后，安东尼奥最初每周接受3次眼药水滴注，两周后换为每周一次，当角膜上皮愈合后，基因疗法的滴注频率降低到了一个月一次。研究结果显示，安东尼奥的角膜在3个月时完全愈合，在8个月时视力得到显著改善，从原先只能看到面前人挥手的动作，恢复到和正常人接近的水平。基于安东尼奥右眼的恢复情况良好，Sabater博士在2023年为安东尼奥的左眼进行了同样的手术。现在安东尼奥已经可以做一些对其他视力正常的孩子来说再正常不过的事情了，例如和朋友一起玩电子游戏，或是毫无负担地四处走动。图片来源：123RF拓展基因疗法的发展空间Krystal Biotech的研发总裁Suma Krishnan女士在新闻稿中表示，很高兴看到基于HSV-1载体的基因疗法在治疗眼科疾病上获得积极的初步数据。该公司将与FDA讨论，寻求批准Vyjuvek治疗DEB患者的眼睛创伤。而这项研究的资深作者Sabater博士还表示，以眼药水方式递送的基因疗法有可能通过改变载体携带的基因来治疗其它遗传性眼病。比如福氏营养不良症（Fuchs' dystrophy）。这种眼病影响了全美约18万人，通常患者会在30-40岁之间发病，并会随着时间的推移病情加重，最终可能会需要接受角膜移植手术。此外，还有一些常见眼病也有应用的空间，如此一来，此类疗法将有望帮助数百万眼病患者。此前，基因疗法治疗强调的是“一次治疗，终生治愈”的理念。不过安东尼奥的案例为非侵入性、可重复给药的基因疗法治疗模式拓展了新的发展空间。在治疗疾病以外，Krystal Biotech还成立了一家子公司Jeune。该公司开发的在研基因疗法KB301通过将表达III型胶原蛋白的基因COL3A1基因递送到皮肤中，减少人们脸上出现的鱼尾纹和其它皱纹。目前它在1期临床试验中表现出良好的安全性和效力。对于科学家们和医学界来说，Vyjuvek的获批只是个开始，此类新型基因疗法的潜力还远未被完全挖掘，更多的创新和研究正在进行中，相信未来我们将迎来更多“奇迹”，让更多患者摆脱疾病的困扰，重获健康和幸福。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Krystal Biotech Announces Publication in the New England Journal of Medicine on the Application of B-VEC to Treat Ocular Complications in Patient with Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Retrieved February 10, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/08/2825862/0/en/Krystal-Biotech-Announces-Publication-in-the-New-England-Journal-of-Medicine-on-the-Application-of-B-VEC-to-Treat-Ocular-Complications-in-Patient-with-Dystrophic-Epidermolysis-Bull.html[2] Vetencourt et al., (2024). Ocular Gene Therapy in a Patient with Dystrophic Epidermolysis Bullosa. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2301244[3] A gene therapy designed to heal skin wounds helped preserve a boy’s vision. Retrieved February 10, 2024, from https://www.statnews.com/2024/02/07/krystal-vyjuvek-gene-therapy-epidermolysis-bullosa-vision/[4] Gene therapy eyedrops restored a boy’s sight. Similar treatments could help millions. Retrieved July 27, from https://www.statnews.com/2023/07/24/gene-therapy-blindness/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新