Jeune, Inc.

▎药明康德内容团队编辑去年Krystal Biotech开发的基因疗法Vyjuvek获得美国FDA的批准上市。这一批准拿下了多个“第一”，它是FDA批准的第一款可重复给药的基因疗法，也是首个FDA批准的外用基因疗法。同时，它为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者带来了首款获批的基因疗法。近日，Krystal Biotech公司宣布，Vyjuvek治疗DEB患者眼科疾病的案例在顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。这是首个使用这一基因疗法治疗DEB患者眼科并发症的案例，是扩展Vyjuvek使用范围的重要里程碑。让皮肤异常脆弱的遗传病治疗皮肤病的基因疗法似乎跟保存视力拉不上关系，但是对于DEB患者来说，这却紧密相关。DEB是一种由于编码VII型胶原蛋白（COL7）的COL7A1基因突变引起的遗传病。这种疾病会使患者的皮肤缺少胶原蛋白，而胶原蛋白像是皮肤里的胶水，将表皮和真皮“粘“在一起。没有了胶原蛋白，DEB患者的皮肤异常脆弱，即使是轻微的触碰也会导致水泡，从而形成持久的伤口。此外，体表累积的疤痕还会使患者的手指和脚趾融合在一起，并且导致感染和皮肤癌风险升高。这些状况给患者的日常生活带来了许多不便，也让他们时刻忍受着躯体和精神的双重折磨。而对于这项研究中的DEB患者，14岁的安东尼奥·文托·卡瓦哈尔（Antonio Vento Carvajal）来说，他的情况还更为糟糕。DEB导致的伤口还出现在他的眼睛上，导致眼皮和眼睛粘在了一起，原本透明的角膜上布满了白花花的疤痕组织。像厚厚的一层毛玻璃一样阻挡了他的视线，他的视力下降到即使别人把手伸到他面前，也分不清伸出了几个手指，只能觉察到手的晃动。通常对这种疾病的治疗方法是接受手术治疗去除疤痕组织，安东尼奥的家人也尝试过手术治疗，但是疤痕很快又长了回来。对于安东尼奥面对的困境，他的眼科医生，迈阿密大学医学院角膜创新实验室主任Alfonso Sabater博士表示，“我会找到解决办法的，我只是需要一些时间，我正在努力。”安东尼奥的希望来自Krystal Biotech的基因疗法Vyjuvek。图片来源：123RF变革DEB治疗的基因疗法由于DEB患者皮肤创伤的根源在于缺乏COL7胶原蛋白，那么使用基因疗法在皮肤细胞中表达COL7是不是就可以从根本上治疗DEB呢？这也是Krystal Biotech开发Vyjuvek的初衷。不过想要成功开发治疗DEB的基因疗法还需要解决多个挑战。首先，编码COL7的COL7A1基因个头很大，基因疗法常用的腺相关病毒（AAV）载体无法装载。而且，皮肤细胞的更新速度快，老细胞会不断被新的细胞取代，这些新生的皮肤细胞依然携带着遗传缺陷，这意味着患者必须每隔一段时间就需要重新接受一次治疗，而现有的AAV载体会被激发免疫系统的排斥反应，因此无法进行重复给药。为了解决这些问题，Vyjuvek采用了1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为载体。与传统的AAV载体相比，HSV-1的运载能力大了30倍左右。而作为世界上最常见的病毒之一，HSV-1的安全性良好。此外，HSV-1还有一个关键的优势在于，它可以逃避免疫系统的攻击，这个特征使其所作为基因药物的载体可以被反复使用，而不会引起负面免疫反应。Vyjuvek在2023年5月获得美国FDA的批准，成为治疗DEB的首款基因疗法。大胆尝试让安东尼奥视力接近正常人幸运的是，安东尼奥参与了Vyjuvek的临床试验，在试验中，研究人员对安东尼奥脚后跟上的一个特别大的伤口施用了这款基因疗法制成的药膏后，这个伤口很快便消失了，然后再也没有裂开过。而他的眼科医生Sabater博士从从安东尼奥的母亲那儿了解到这款基因疗法的神奇作用后，一个大胆的想法闪过了他的脑海——把这种基因疗法用在安东尼奥的眼睛上会怎么样？Sabater博士与Krystal Biotech公司合作，为安东尼奥开发了一款眼药水版本的基因疗法。科学家们还在小鼠上进行了药物测试，确保它没有安全性问题。在Krystal Biotech和Sabater博士的积极推动下，美国FDA批准通过同情用药（compassionate use）途径，在安东尼奥一个人身上测试这种眼药水版本的基因疗法。2022年8月，安东尼奥首先接受了右眼的疤痕组织去除手术，然后接受眼药水基因疗法的治疗。NEJM发表的论文详细介绍了这只眼睛的治疗效果。在接受手术治疗后，安东尼奥最初每周接受3次眼药水滴注，两周后换为每周一次，当角膜上皮愈合后，基因疗法的滴注频率降低到了一个月一次。研究结果显示，安东尼奥的角膜在3个月时完全愈合，在8个月时视力得到显著改善，从原先只能看到面前人挥手的动作，恢复到和正常人接近的水平。基于安东尼奥右眼的恢复情况良好，Sabater博士在2023年为安东尼奥的左眼进行了同样的手术。现在安东尼奥已经可以做一些对其他视力正常的孩子来说再正常不过的事情了，例如和朋友一起玩电子游戏，或是毫无负担地四处走动。图片来源：123RF拓展基因疗法的发展空间Krystal Biotech的研发总裁Suma Krishnan女士在新闻稿中表示，很高兴看到基于HSV-1载体的基因疗法在治疗眼科疾病上获得积极的初步数据。该公司将与FDA讨论，寻求批准Vyjuvek治疗DEB患者的眼睛创伤。而这项研究的资深作者Sabater博士还表示，以眼药水方式递送的基因疗法有可能通过改变载体携带的基因来治疗其它遗传性眼病。比如福氏营养不良症（Fuchs' dystrophy）。这种眼病影响了全美约18万人，通常患者会在30-40岁之间发病，并会随着时间的推移病情加重，最终可能会需要接受角膜移植手术。此外，还有一些常见眼病也有应用的空间，如此一来，此类疗法将有望帮助数百万眼病患者。此前，基因疗法治疗强调的是“一次治疗，终生治愈”的理念。不过安东尼奥的案例为非侵入性、可重复给药的基因疗法治疗模式拓展了新的发展空间。在治疗疾病以外，Krystal Biotech还成立了一家子公司Jeune。该公司开发的在研基因疗法KB301通过将表达III型胶原蛋白的基因COL3A1基因递送到皮肤中，减少人们脸上出现的鱼尾纹和其它皱纹。目前它在1期临床试验中表现出良好的安全性和效力。对于科学家们和医学界来说，Vyjuvek的获批只是个开始，此类新型基因疗法的潜力还远未被完全挖掘，更多的创新和研究正在进行中，相信未来我们将迎来更多“奇迹”，让更多患者摆脱疾病的困扰，重获健康和幸福。大家都在看作为药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO，药明生基致力于加速和变革基因和细胞治疗及其他高端治疗的开发、测试、生产和商业化。药明生基能够助力全球客户将更多创新疗法早日推向市场，造福病患。如您有相关业务需求，欢迎点击下方图片填写具体信息。▲如您有任何业务需求，请长按扫描上方二维码，或点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问业务对接平台，填写业务需求信息▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] Krystal Biotech Announces Publication in the New England Journal of Medicine on the Application of B-VEC to Treat Ocular Complications in Patient with Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Retrieved February 10, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/02/08/2825862/0/en/Krystal-Biotech-Announces-Publication-in-the-New-England-Journal-of-Medicine-on-the-Application-of-B-VEC-to-Treat-Ocular-Complications-in-Patient-with-Dystrophic-Epidermolysis-Bull.html[2] Vetencourt et al., (2024). Ocular Gene Therapy in a Patient with Dystrophic Epidermolysis Bullosa. NEJM, DOI: 10.1056/NEJMoa2301244[3] A gene therapy designed to heal skin wounds helped preserve a boy’s vision. Retrieved February 10, 2024, from https://www.statnews.com/2024/02/07/krystal-vyjuvek-gene-therapy-epidermolysis-bullosa-vision/[4] Gene therapy eyedrops restored a boy’s sight. Similar treatments could help millions. Retrieved July 27, from https://www.statnews.com/2023/07/24/gene-therapy-blindness/免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

▲8月03-04日 CMC-China大会 · 限时免费扫码报名中注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。里程碑式基因疗法斩获多项“第一”药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示：2023年5月19日，美国FDA批准了Krystal Biotech公司开发的基因疗法VYJUVEK™（beremagene geperpavec-svdt，B-VEC）凝胶用于治疗6月龄及以上营养不良型大疱性表皮松解症（DEB）患者。VYJUVEK™（B-VEC）是一款里程碑式疗法，斩获多项“第一”：是FDA批准的首款局部外用的涂抹型基因疗法、有史以来首个可重复使用的基因治疗药物，也是首个且目前唯一的针对DEB的基因治疗药物。该药物基于单纯疱疹病毒1型（HSV-1）开发，旨在通过递送人COL7A1基因的功能性拷贝，从根本上解决DEB的遗传病因，以促进伤口愈合和持续的功能性COL7蛋白表达。VYJUVEK™（B-VEC）预计将于2023年第三季度在美国上市。药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，欧洲药品管理局此前已授予B-VEC治疗DEB的孤儿药认定和优先药物资格，公司预计将于2023年下半年在欧洲启动正式的上市许可申请程序，并可能在2024年获得批准。该公司还与日本药品和医疗器械局合作研究B-VEC，并寻求在日本批准上市。2023年4月，日本厚生劳动省（MHLW）通知该公司，根据“卡塔赫纳法”（Cartagena Act），B-VEC被确认为可安全进口。随着“卡塔赫纳法”批准B-VEC的进口，公司计划在日本启动B-VEC的规模开放标签扩展研究，预计将于2025年初在日本获得批准。▲截图自药融云数据拯救“蝴蝶宝贝”营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）是一种极其罕见且严重的遗传性皮肤病，由COL7A1基因突变引起，它编码VII型胶原蛋白（COL7），影响皮肤和粘膜组织。由于缺乏功能性COL7蛋白，患者皮肤的真皮（皮肤内层）与表皮（皮肤外层）的粘附被破坏，极其脆弱，轻微的擦碰就会导致水疱和撕裂，甚至可影响到胃肠道、口腔、眼睛等器官，开放性伤口引起复发性皮肤感染和纤维化，导致手指和脚趾融合，最终增加侵袭性皮肤癌的风险，如侵袭性鳞状细胞癌。这些患者被称为“蝴蝶宝贝”，形容患者皮肤像蝴蝶般脆弱。（纪录片《支离破碎的男孩》就描述了一位大疱性表皮松解症患者的故事）据统计，全球范围内大约有9000例DEB患者。目前，该病的治疗方法主要以专业的皮肤护理和避免皮肤机械损伤为主，慢性伤口管理、绷带、疼痛和感染控制，以及手术干预，导致每年的护理费用估计为20万至40万美元，且当前只有美国可以提供支持性护理服务。VYJUVEK™（B-VEC）作为全球首款且目前唯一一款治疗DEB的矫正疗法，无疑为这些患者带来了希望。据悉，该药物每瓶价格为2.425万美元，平均每位患者每年使用26瓶，每位患者每年治疗费用约为63.1万美元，经政府强制折扣后为48.5万美元。为了满足患者、护理人员和家属的需求，公司开发了个性化的支持项目Krystal Connect。该计划包括可以回答有关VYJUVEK的问题、验证健康益处、支持治疗计划和管理，以及为符合条件的患者提供有关经济援助的信息资源。此外，公司为了确保疾病的准确诊断，还推出了基因检测项目Decode DEB。基因治疗递送载体的突破在基因治疗药物开发过程中，递送系统是主要的核心与挑战之一，也是药物实现临床应用的重要基础。（相关阅读：核酸药物“淘金热”，递送系统成角逐“高地”）VYJUVEK™（B-VEC）的成功获批不仅是基因治疗领域的里程碑，也是非AAV（腺相关病毒）递送载体的里程碑。COL7A1基因的转录产物大小达到了约9 kb，为工程化基因治疗载体的开发提出了一大挑战。这样的大小超出了腺病毒和腺相关病毒等大部分病毒载体的荷载能力，COL7A1只能经过大量定向修饰后，在慢病毒和逆转录病毒载体中功能化表达。相比之下，HSV-1病毒（单纯疱疹病毒1型）的转基因有效载荷能力超过30 kb，且由于HSV-1载体是非整合的，因此不构成任何插入突变的风险，这些特性使HSV-1载体特别适合在体（In vivo）基因治疗。Krystal Biotech公司基于此开发了专有的可重复基因治疗平台，即皮肤靶向给药平台（STAR-D，Skin TARgeted Delivery platform），该平台由经改造的非整合、复制缺陷的工程化HSV-1载体和皮肤优化基因转移技术组成，利用HSV-1的独特特性克服了其他常用载体的荷载能力、免疫原性和潜在的安全问题，并可以有效地穿透广泛的皮肤细胞，适用于将一个或多个与皮肤病相关的治疗性基因引入患者体内。该技术平台优势包括：1）可以局部给药；2）对于分裂和非分裂细胞均具有转导能力，提高治疗性基因转移效率；3）非复制性，可被细胞分裂稀释，导致瞬时转基因表达；4）高有效载荷能力可容纳大的基因或多个基因；5）允许重复给药；6）不会插入或以其他方式破坏人类基因组。这些优势使得STAR-D平台成为直接和重复向皮肤递送治疗性基因的合适选择。1/2期（GEM-1/2）临床试验显示，B-VEC疗法介导的COL7A1转基因靶向适当的细胞，并引导功能性全长COL7蛋白（包括NC1和NC2结构域）在真皮-表皮基底膜正确位置的表达。发表在《新英格兰医学杂志》上的关键3期（GEM-3）临床试验数据显示，该试验在六个月时达到了伤口完全愈合的主要终点，在三个月时达到了伤口完全愈合的关键次要终点。B-VEC组患者在治疗六个月时有67.4%的伤口完全愈合，安慰剂组为21.6%；在治疗三个月时，B-VEC组患者有70.6%的伤口完全愈合，安慰剂组为19.7%。（相关阅读：3期临床成功，涨150%，这家Biotech的基因疗法获突破）▲图源：NEJM基于上述研究的结果，VYJUVEK™（B-VEC）外用凝胶获得美国FDA批准，用于治疗六个月或以上的隐性或显性DEB患者，由医疗保健专业人员在医疗保健专业机构（例如诊所）或家庭环境中使用。获得批准后，FDA还向Krystal Biotech公司颁发了罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV）。成立18个月即IPO的基因治疗“新星”Krystal Biotech公司专注于为罕见疾病患者开发和商业化基因治疗药物，目标是开发易于使用的药物，以极大地改善罕见疾病和慢性病患者的生活。除了拥有基于工程化HSV-1的基因治疗技术平台之外，Krystal公司内部还拥有商业规模的符合CGMP的制造能力，从而支持产品的制造需求以及未来增长。公司创始人是在生物技术领域拥有丰富经验的Krish Krishnan和Suma Krishnan夫妇，从自筹资金组建Krystal Biotech到公司IPO，只花了18个月。药融圈旗下，药融云数据www.pharnexcloud.com显示，2016年4月，Krystal Biotech开始正式运营，并于2017年9月登陆纳斯达克（NASDAQ:KRYS），IPO募得资金4554万美元。2023年5月，Krystal Biotech在宣布VYJUVEK™（B-VEC）获批消息之后，随即完成1.6亿美元的私募股权融资，由Avoro Capital Advisors和Redmile Group领投，Braidwell LP和Frazier Life Sciences参与。截止目前，公司市值约31亿美元。该公司早前被Fierce Biotech评为2023年生物技术领域十大并购目标之一。Krystal Biotech公司当前的生物制药管线主要聚焦在皮肤科、呼吸科和眼科三个领域。除了VYJUVEK™（B-VEC）已获批之外，其他产品均处于在研阶段。▲Krystal Biotech产品管线（更新至2023年6月）在皮肤科领域，公司主要还开发了另两款局部凝胶制剂，分别针对不用的罕见皮肤疾病。KB105（inetagugene geperpavec）正在被开发用于治疗常染色体隐性遗传的先天性鱼鳞病（ARCI），该病是一种严重的罕见皮肤病，患者往往表现出终身明显的板状皮肤鳞屑，通常是深色，可覆盖整个身体。ARCI常由TGM1（转谷氨酰胺酶1）基因失活突变引起，该基因编码一种对皮肤屏障正常形成至关重要的蛋白质。KB105作为一种可重复的现成基因疗法，旨在局部应用于皮肤，递送两个TGM1基因的拷贝，从而在给药部位直接补充TGM1蛋白。药融云数据www.pharnexcloud.com显示，FDA和EMA已分别授予KB105孤儿药称号用于治疗TGM1缺陷型ARCI，FDA已授予KB105快速通道认定和罕见儿科疾病用药认定用于治疗TGM1-ARCI。目前，该药正在进行一项1/2期临床试验，预计将在2023年年中启动2期临床。KB104被开发用于治疗内瑟顿（Netherton）综合征，该病是一种罕见的常染色体隐性遗传性皮肤病，由SPINK5基因（由Kazal 5型丝氨酸蛋白酶抑制剂基因）突变引起，该基因编码一种表达于上皮和黏膜表面的丝氨酸蛋白酶抑制剂。患者因SPINK5基因突变，皮肤中的丝氨酸蛋白酶过度活化，引起不受控制的脱屑，导致皮肤屏障缺陷，特征是先天性鱼鳞病样红皮病、毛干缺陷、反复感染等。KB104旨在将SPINK5基因的两个拷贝递送到相关皮肤细胞，直接向皮肤补充功能性SPINK5，纠正脱屑并改善皮肤的屏障功能。公司预计将在2023下半年提交该药的IND申请，此前KB104已获得FDA授予的KB104罕见儿科疾病用药认定用于治疗内瑟顿综合征。在呼吸科领域，Krystal Biotech主要开发了两款吸入（雾化）制剂，同样是针对罕见疾病。KB407被开发用于治疗囊性纤维化（CF），该病是一种进行性遗传疾病，由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起，患者分泌性气道上皮中缺乏功能性CFTR蛋白，引起Cl-、碳酸氢盐和硫氰酸盐分泌缺陷，加上Na+吸收和粘液产生增多，导致气道表面液体脱水和酸化，特征是反复肺部感染、气道分泌物增加，最终导致呼吸衰竭。KB407作为一种可重复的现成的基因疗法，旨在通过吸入（雾化）给药将两个全长CFTR转基因拷贝直接递送到气道上皮，诱导肺部全长正常CFTR蛋白表达。体外研究显示，KB407纠正了患者来源的3D肠道类器官中的CFTR缺陷，且与CFTR突变类型无关。目前，KB407正在美国和澳大利亚开展两项1期临床研究。此前FDA和EMA已分别授予KB407孤儿药称号用于治疗囊性纤维化，FDA已授予KB407罕见儿科疾病用药认定用于治疗囊性纤维化。KB408被开发用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），该病是一种常染色体共显性遗传病，由蛋白酶抑制剂基因位点处的SERPINA1基因内发生等位基因突变所致，患者血清α-1-抗胰蛋白酶（AAT）水平低，导致进行性肺损伤和严重的呼吸功能不全，表现为慢性阻塞性肺病（COPD）和全腺泡性肺气肿等。KB408旨在递送编码正常人α-1-抗胰蛋白酶蛋白的SERPINA1转基因的两个拷贝，从而治疗AATD，公司预计将在2023年底提交IND申请。在眼科领域，Krystal Biotech开发了眼用的B-VEC，用于治疗DEB（营养不良性大疱性表皮松解症）的眼部并发症。在DEB患者中，很大一部分存在COL7缺乏相关的眼部并发症，表现为角膜擦伤、瘢痕和血管翳等，可导致进行性视力丧失甚至失明，在RDEB（隐性营养不良性大疱性表皮松解症）患者中，超过50%的患者存在眼部并发症。B-VEC眼部制剂旨在恢复DEB患者的局部COL7A1表达和眼部功能。在同情用药计划中，B-VEC眼部制剂显著改善了DEB患者眼部并发症，患者视力显著改善，公司计划与FDA召开会议以调整眼部制剂的进一步开发路径。这也表明了公司的基因治疗平台具有治疗多种眼部疾病的潜力。医美布局虽然目前Krystal Biotech的重点是开发基因疗法以治疗严重罕见疾病，但同时公司也在评估技术平台应用于更常见疾病和/或非遗传性疾病的潜力。2019年4月，Krystal Biotech在特拉华州注册成立全资子公司Jeune Aesthetics，借助公司技术平台的能力，该子公司专注于医美领域的产品开发，向皮肤细胞递送目标蛋白质以对抗皮肤老化。Jeune Aesthetics的领先产品KB301旨在通过皮内注射给药，递送编码3型胶原蛋白（COL3）的基因COL3A1以刺激皮肤的生物再生，从而对抗皮肤老化或受损迹象，目前正在积极开展1期临床试验。2022年3月，Jeune宣布了PEARL-1试验有效性队列中关于改善（上脸颊、下脸颊以及膝盖皮肤）细纹和皱纹的积极概念验证、安全性和有效性数据。2022年11月，Jeune公布了来自PEARL-1扩展队列的数据，显示在给予高剂量KB301后，效果的持久性长达9个月。2023年4月，Jeune完成了KB301的1期临床试验队列3研究中针对静止状态下的外眦纹（鱼尾纹，LCL）的首例患者给药，受试者将在KB301治疗后随访3个月，研究预计在2023年下半年完成。这项研究完成后，Jeune计划启动KB301针对LCL的2期临床研究。此外，如上图所示，Jeune还有其他几种处于临床前不同开发阶段的医美候选产品。财务状况截至2023年3月底，Krystal Biotech拥有现金、现金等价物和短期投资共约3.504亿美元，足以支持公司未来至少12个月的运营开支。由于尚未有产品业绩产生，公司自正式运营以来一直处于亏损状态，截至2023年3月31日，累计赤字为3.261亿美元。2022年、2021年和2020年，公司净亏损分别为1.4亿美元、6960万美元和3220万美元。2023年第一季度净亏损4530万美元。不过随着已获批产品销售工作的推进，以及潜在的对外合作和许可，公司未来或将从产品销售、产品销售特许、里程碑或者其他预付款中获得收入。2022全年，公司研发费用为4246万美元，一般与管理费用为7774万美元，与上一年度相比均有增长。2023年第一季度，公司研发费用为1229万美元，一般与管理费用为2404万美元，与去年同期相比均有增长。其中的诉讼和解费用来源于早前Krystal Biotech与基因治疗公司PeriphaGen的商业秘密纠纷（PeriphaGen使用HSV-1载体用于神经系统疾病等）。2020年5月，PeriphaGen起诉Krystal Biotech违反合同和盗用商业秘密，主要涉及Krystal的基因递送载体骨架和STAR-D技术平台。2020年6月，Krystal否认指控，提起反诉，并指控PeriphaGen违约。2022年4月，两家公司签订最终和解协议，Krystal向PeriphaGen支付2500万美元的预付款，包括解除PeriphaGen公司商业秘密诉讼中的所有索赔；收购PeriphaGen的生物材料和皮肤科资产；PeriphaGen授予Krystal在皮肤科领域的应用许可。在美国FDA批准Krystal首款产品之后，公司向PeriphaGen支付额外的1250万美元；在累计销售总额分别达到1亿美元、2亿美元和3亿美元时，再向PeriphaGen支付3次额外的1250万美元里程碑付款。未来计划对于未来机会，Krystal Biotech认为公司专有基因治疗递送载体的重复给药能力，以及较大的有效荷载能力，能够实现多个基因和其他效应物的递送，从而治疗非单基因皮肤病，如牛皮癣和特应性皮炎，以及不一定是遗传基因缺陷疾病的疗法开发，如慢性伤口。例如，作为概念验证，Krystal Biotech已经生成了一个设计用于递送抗炎抗体的载体库。其中有一款载体已在特应性皮炎的动物模型中进行了评估，且证实了抗体的表达并观察到疗效。若能够成功开发出治疗这些非罕见疾病的候选药物，Krystal Biotech计划寻求对外合作以实现候选产品的进一步开发和潜在的商业化。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场参考：NMPA/CDE；药融云数据www.pharnexcloud.comFDA/EMA/PMDA；相关公司公开披露（正文图片均来自企业官方，除非另有说明）；https://www.krystalbio.com/；https://ir.krystalbio.com/news-releases/news-release-details/krystal-biotech-receives-fda-approval-first-ever-redosable-gene；https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-022-01737-y；https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2206663；https://www.fiercebiotech.com/special-reports/top-10-ma-targets-biotech-2023；https://www.smartbusinessdealmakers.com/articles/topic/krystal-biotech-krish-krishnan-startup-ipo/；等等。「 会议推荐」点分享点点赞点在看

▎药明康德内容团队编辑基因疗法是一个充满潜力的领域，自2017年以来，美国FDA已经批准了5种罕见遗传病的基因疗法，近期Krystal Biotech旗下可“重复使用的”基因疗法Vyjuvek的获批再次刷新了这一数据。Vyjuvek的获批上市无疑是一个里程碑，它创造了多个“首次”——它是首个FDA批准的外用基因疗法，也是首款可重复给药的基因疗法。同时，它为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者带来了首款获批的基因疗法。DEB是一种罕见且严重的单基因遗传病，由编码VII型胶原蛋白（COL7）的COL7A1基因出现突变引起，使得皮肤缺少胶原蛋白，从而导致表皮与真皮分离。DEB患者的皮肤极其脆弱，轻微的摩擦或冲击都可能导致皮肤破裂和溃疡。更糟糕的是，这些创口不仅出现在表皮上，还可能发生在喉咙、甚至眼睛上。这些状况给患者的日常生活带来了许多不便，也让他们时刻忍受着躯体和精神的双重折磨。图片来源：123RF患有DEB的孩子被称为“蝴蝶宝贝”，因为他们的皮肤仿佛蝴蝶的翅膀一般脆弱，轻轻碰触便会受损。在Vyjuvek之前的疗法仅限于控制症状和预防并发症——比如伤口护理、疼痛管理和营养支持。Vyjuvek的问世让DEB的症状得到改善、甚至有了治愈的可能，这群“蝴蝶宝贝”从此能够展翅高飞奔向新生活。一款可重复使用的“药膏”现年13岁的安东尼奥（Antonio）便是蝴蝶宝贝中的一员，DEB不仅让他无法行走，也严重损害了他的视力。而当Vyjuvek的药剂滴入他的皮肤和眼睛内之后，情况开始好转——他的伤口变小了，视力也有了显著改善，现在的他已经可以看清屏幕上的图案并开始尝试玩电子游戏。早期的基因疗法都是通过注射或在体外改造免疫细胞来进行治疗的。Vyjuvek的独特之处在于它是一款现货型（off-the-shelf）的外用基因疗法，通过将基因疗法配制成涂抹在身上的药膏，让患者以一种更为简单、便捷方式来补充缺失的COL7A1基因的正常拷贝，以生成功能性COL7A1蛋白，针对导致疾病的根本机制进行治疗。它的治疗效果“立竿见影”。图片来源：123RF安东尼奥是31名参与Vyjuvek临床试验的DEB患者之一，研究人员在他身上最严重的伤口上涂抹了Vyjuvek软膏，同时在其他伤口上涂抹了安慰剂进行比较。据安东尼奥的母亲回忆，在研究期间，他们在安东尼奥的脚后跟上发现了一个特别大且疼痛的伤口，用药后这个伤口便消失了，而且再也没有裂开过。她用“不可思议”来形容这次治疗效果。不过，虽然治疗让这一伤口消失了，也使得其他伤口缩小，但它还算不上是治愈之法。其中一个原因是皮肤细胞更新速度快，不断被新的细胞取代，这些新生的皮肤细胞都带有遗传缺陷。这意味着患者必须每周重新接受一次治疗。Vyjuvek的设计充分考量了皮肤细胞的特殊性，它所采用的局部外用给药方式便于进行重复给药。一些业内人士认为，这款基因疗法药膏之所以有效，是因为它作用于露出肉的深层伤口，在这些伤口的创面中，包括皮肤干细胞在内的底层皮肤组织都被暴露了出来，这些组织适宜接受新的基因。但是当这种药膏涂抹在健康的皮肤上时，由于健康皮肤组织的屏障作用，治疗并不会起作用。递送难关基因疗法的递送一直是一个行业性的技术挑战，如何将正确的DNA拷贝准确地输送到目的组织并使其发挥作用往往是决定治疗成败的关键。而DEB治疗所需的目的基因COL7A1的基因片段过大，一般基因疗法常用的腺相关病毒（AAV）载体不再适用，科学家们需要找到能够承载更大载荷的载体。最终，他们选择了1型单纯疱疹病毒（HSV-1）作为Vyjuvek的载体。HSV-1病毒可以说是世界上最常见的病毒之一，全球大约一半的人曾被它感染过，这意味着它相当安全。此外，它还有一个关键的优势——它可以逃避免疫系统的攻击，这个特征使其所装载的基因药物可以被反复使用，而不会引起负面免疫反应。与传统的AAV载体相比，HSV-1的运载能力比它大30倍左右。通过基因工程修饰，科学家们让这款载体对人体安全有效，这些努力最终促成了Vyjuvek的成功面世。其他领域的潜在应用前景在研究者们的设想中，随着技术的成熟，皮肤的基因治疗也可以被推广到化妆品领域。Krystal Biotech已经为这一想法采取了行动，2021年，它成立了一家子公司Jeune，根据其官网介绍，该公司的定位是一家“基于基因的美容公司”。鱼尾纹和其他皱纹是随着年龄的增长，人体胶原蛋白含量减少而造成的。对此，Jeune尝试通过补充可产生胶原蛋白的基因来逆转这一状况。目前，Jeune旗下已有一款产品KB301正处于临床1期试验阶段，它通过皮内注射的方式将携带有编码Ⅲ型胶原蛋白（col3）的基因COL3A1递送到真皮中，以此来减少皱纹。根据其官网公布的信息，已有7名志愿者接受了KB301的治疗，该疗法的整体安全性和耐受性良好，没有观察到全身性的不良反应。皮肤活检结果显示，COL3A1转基因表达在给药后2天便检测到表达水平提升，效果一直持续到第32天。▲KB301抗皱作用机制（图片来源：参考资料[3]）未来，Jeune计划测试KB301在改善老化/光损伤皮肤的细胞外基质方面的效果，以此来改善皮肤的质量，例如细纹状况、皮肤纹理和厚度。目前该实验已纳入27名受试者，其中23人完成给药。在安东尼奥的案例中，DEB病情的凶险甚至影响到了他的视力——据他的母亲所说，当安东尼奥只有三岁的时候，他的眼睛上出现了水泡，并且他无法正常吞咽。后来随着病情的进展，安东尼奥失去了视力。为了照顾儿子，安东尼奥的母亲不得不辞去了工作，并前往美国以争取接受前沿疗法的机会。为了让更多像安东尼奥一样的患者从DEB致盲的情况中被解救出来，Krystal公司应安东尼奥的眼科医生、迈阿密大学医学院角膜创新实验室的主任Alfonso Sabater博士的要求，已经开发了Vyjuvek的滴眼液版本，展示了这种疗法的多功能前景。Sabater博士回忆说：“当我得知安东尼奥在进行皮肤试验时，我想，我们为什么不在眼睛上也试试呢？”为此，Sabater博士与美国FDA达成了一项特别协议，只在安东尼奥一个人身上测试这个想法。首先，Sabater博士通过手术去除了安东尼奥眼睛上积累的一层疤痕组织。在那之后，每月使用Vyjuvek滴眼液似乎已经阻止了这些伤口的复发。为此，Vyjuvek又创下了新的“第一”——第一次对角膜进行基因治疗，同时也是第一次以眼药水的形式进行基因治疗。关于Krystal是否打算将这种药物的滴眼液商业化目前尚不清楚，但可以肯定的是，如果这种眼药水得以推广到市场，DEB患者因病致盲的状况会得到极大改善，这对于减轻患者的痛苦和其家庭负担无疑是意义重大的。同时，基因疗法的治疗形式也将更加多样化。    大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] The FDA just approved rub-on gene therapy that helps “butterfly” children，Retrieved May 25, 2023, from https://www.technologyreview.com/2023/05/19/1073394/the-fda-just-approved-krystal-drip-on-gene-therapy-that-helps-butterfly-children/[2] Krystal Biotech Receives FDA Approval for the First-Ever Redosable Gene Therapy, VYJUVEK™ (beremagene geperpavec-svdt) for the Treatment of Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Retrieved May 25, 2023, from https://www.globenewswire.com/news-release/2023/05/19/2672756/0/en/Krystal-Biotech-Receives-FDA-Approval-for-the-First-Ever-Redosable-Gene-Therapy-VYJUVEK-beremagene-geperpavec-svdt-for-the-Treatment-of-Dystrophic-Epidermolysis-Bullosa.html[3] Jeune，A GENE-BASED AESTHETICS COMPANY. Retrieved May 25, 2023, from https://jeuneinc.com/[4] Jeune，A GENE-BASED AESTHETICS COMPANY. Retrieved May 25, 2023, from https://jeuneinc.com/wp-content/uploads/2022/03/2022.03.22_-KB301-data-presentation-FINAL-4-04-PST.pdf免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新