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下一个被收购的ADC
2024-04-14
·
药渡Daily
抗体药物偶联物
并购
临床2期
尽管
Genmab
全资收购
普方生物
的热度已过,但个中蕴含的深度和价值依然值得回味,这可能也给我们思考“谁是下一个引进/收购对象”带来启示。在
Genmab
收购
普方生物
的投资者会议中,Genmab强调了收购
普方生物
带来的协同性,重点聚焦在三个方向:潜在同类最佳的
FRα
ADC、亲水性Linker技术及双方平台的强强联合。
FRα
ADC这个赛道,价值已经在
艾伯维
耗资超百亿美元收购
ImmunoGen
就得以体现,一个潜在同类最佳分子的价值毋庸赘叙。从Genmab与
普方生物
的协同性看,Genmab拥有极强的抗体平台技术,首先抗体决定了ADC对目标靶点的亲和力与内吞效率;其次,ADC的安全性在新一代药物中备受关注,这意味着更宽的治疗窗口和用药时长,亲水性Linker这一零部件是目前第三代ADC研发应用的趋势(
普方生物
的平台展现出极佳潜力),可使得ADC在血液中有更好的稳定性;最后,药物的有效性也被重点关注,有效载荷数量以及脱靶率也是一个值得平衡的因素。虽然
Genmab
在宣布收购后股价并未有所反应,但无疑这是一笔不错的并购交易,同时也让我们看到了二线头部药企想要再进一步的思考和动作。01同类最佳的ADC过往的事实证明,大热的靶点只要能够真正做出潜在“同类最佳”的早期数据,照样拥有“卖个好价钱”的机会。对于妇科
肿瘤
而言,
FRα
这个靶点机会颇多。
FRα
在成年人大部分健康组织较低,而
FRα
在
卵巢癌
、
三阴性乳腺癌
、
子宫内膜癌
、
间皮瘤
和
肺癌
等多种
癌症
中高表达。尤其在
卵巢癌
中,90%的
肿瘤
组织存在
FRα
高表达。以
卵巢癌
为例,该癌种极易复发,即便经手术、化疗初治后,3年复发率仍高达70%左右,复发类型包括铂敏感复发、铂耐药复发,缺乏有效治疗手段,预后较差。
Elahere
作为全球进度最快的
FRα
ADC,以压倒性的优势在对照化疗的三期注册临床胜出,并成为首个在铂类耐药
卵巢癌
患者上显示带来总生存期改善的疗法;但其缺点无法掩盖:1)
Elahere
只对
FRα
高表达的患者有效(占据
卵巢癌
人群的35-40%),在患者更广阔的
FRα
中低表达类型中效果有限;2)
Elahere
眼毒性较高,包括视力损害、角膜病变、
干眼
、
畏光
、
眼痛
和
葡萄膜炎
等,曾有一名临床患者因视力障碍而终止治疗。
普方生物
的
Rina-S
是全新一代的
FRα
ADC,由人
FRα
单抗、新型亲水性载荷连接子sesutecan和
拓扑异构酶1抑制剂依喜替康
组成。让人眼前一亮的是,基于
普方生物
亲水性型连接子Sesutecan改善了
依喜替康
的疏水性,使得其拥有高度均一抗体载荷比为8(DAR8,
Elahere
的DAR为3.4),同时也展现出了优于
Elahere
的疗效及安全性潜力。在
Rina-S
的已有数据中,
Elahere
存在的问题都有被解决的趋势:1)安全性层面,
Rina-S
总体耐受性良好,迄今为止没有
ILD
或
肺炎
、输液相关反应、眼毒性等副作用,大多数TARE事件为1级或2级,最常见副作用为
中性粒细胞减少症
和
血小板减少症
;2)不存在
FRα
中低表达患者群体局限性,
Rina-S
在SITC 2023公布的早期临床数据显示:在所有
FRα
表达水平的患者中均观察到了抗
肿瘤
活性,在
FRα
表达水平>1%的12名
卵巢癌
和
子宫内膜癌
可肿评患者中,ORR达到67%。3)更好的疗效,数据显示:一名之前接受过
Elahere
治疗的
卵巢癌
患者,在接受
Rina-S
两次给药后获得了完全缓解(CR)。可以看出,
普方生物
的ADC技术平台能够使旗下ADC分子具备更宽治疗窗、平滑安全性和高抗体载荷比的特性,相信这是获得Genmab青睐和创造出潜在同类最佳的
FRα
ADC核心原因。02亲水型Linker的应用趋势在Genmab投资者会议上,公司管理层多次提到
普方生物
的亲水型Linker,该类连接子已经成为第三代ADC的应用趋势。在
普方生物
被收购之前,也有海外的以亲水型Linker为特色的技术平台ADC Biotech公司
Mablink
被MNC礼来所收购。
Mablink
拥有专利亲水性药物连接子技术PSARLink™,亲水性聚糖Linker可以将DAR值提高至8,可以在提升ADC疗效的同时最大限度地降低毒性。Linker对于ADC整体的重要性毋庸置疑,一个好的Linker不仅需要好的稳定性(保证ADC可在血液循环系统中正常运输,不会过快裂解,恰如其分的在
肿瘤
补位裂解),同时还需要有在
肿瘤
组织快速释放,而且Linker需要与payload“进行合理的搭配配合”避免ADC复合物的积累(如疏水性Linker与疏水性Payload会促进复合物累积)。经历了前两代ADC的问题后(第一代有效载荷效力弱、连接子不够稳定,第二代DAR不均一、ADC复合物聚集影响疗效安全性等),第三代ADC需要具备更低的毒性、更好的抗癌活性和更高的稳定性才具备竞争力,Linker在其中起到的关键作用。为什么部分新一代ADC玩家们都热衷于亲水型Linker技术?亲水型Linker的优点在于:1) 可在血液循环系统中保持极高稳定性;2) 能够在目标组织中高效释放payload;3)具有一定亲水性,避免ADC聚集体的产生;目前关于亲水型Linker的改造,全球ADC药企都在积极地研发,引入增加PEG基团(聚乙二醇)来提高Linker的亲水性是当前较为常见的方式。另外,前述提到被
礼来
收购的Mablink和国内的普众发采用聚肌氨酸增加水溶性的linker,聚肌氨酸被市场认为是是能够替代PEG的无免疫原性材料,亲水性高于PEG。不过,
Mablink
目前最快的
FRα
ADC管线
MBK-103
(DAR为8)尚未进入临床阶段,临床前数据中不仅能够在血液系统中保持稳定,不同
FRa表达水平的肿瘤
都有显著抑制效果,期待未来的临床数据。03国内部分采用亲水型Linker的ADC国内除了
普方生物
之外,还有哪些ADC玩家采用了亲水性的Linker?这些分子或许可以期待未来的临床疗效,或成为巨头药企引入或收购的对象。
百济神州
尽管错失了ADC赛道的先机,但在其最新公布的ADC专利看到了一些前沿的东西。其ADC平台主要围绕
第一三共
技术平台中毒素和Linker进行改造优化,以当中的B7H3 ADC管线为例,其采用了亲水型Linker(引入一个亲水性基团),DAR为8,Payload为改造后的
依喜替康
类似物。
百奥泰
汲取了初代ADC平台的失败教训,在第二代ADC平台对于Linker-Payload方面进行了大规模的优化。除了将毒素更换外(美登素衍生物换为拓扑异构酶I抑制剂),重点的改造是将
PEG
基团引入分支Linker进行修饰,以提升ADC在血液中的稳定性,同时旨在增加分子体积以提升药物的半衰期。基于第二代ADC平台,
百奥泰
迅速将5款管线推进至临床,靶点包括
FRα
、
Trop2
、
B7H3
、
Nectin4
和
HER2
等。(
百奥泰
WO2023061457专利技术介绍 图源:医药速览)以上只是部分公开了专利的上市公司ADC平台,还有较多ADC一级玩家正在研发或应用亲水型Linker,后续继续跟踪与品味。结语:当然了,ADC是一个整体,抗体、偶联方式、Linker、Payload任何一个“零部件”不对都会使得药物的疗效及安全性大打折扣,本文仅对目前已被收购ADC技术平台的特点进行一些总结与展望。不过,未来可能被引入或收购的ADC,说不定就蕴藏其中。喜欢我们文章的朋友点个“在看”吧,不然微信推送规则改变,有可能每天都会错过我们哦~免责声明“
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机构
Genmab A/S
普方生物制药(苏州)有限公司
AbbVie, Inc.
[+7]
适应症
癌症
卵巢癌
三阴性乳腺癌
[+11]
靶点
FOLR1
GDF
Trop-2
[+3]
药物
Rinatabart Sesutecan
依沙替康
索米妥昔单抗
[+1]
标准版
¥
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