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Cell子刊 | “超级热点” —
肿瘤
化疗耐药新思路!
2023-08-21
·
药时代
免疫疗法
放射疗法
临床研究
肿瘤
免疫是一个不断发展的研究领域,涉及
肿瘤
微环境中的免疫细胞。中性粒细胞胞外陷阱(NETs)是中性粒细胞衍生的胞外网状染色质结构,由组蛋白和颗粒蛋白组成。NET最初被发现是宿主对病原体的主要防御,由于它与
肿瘤
密切相关,越来越受到人们的关注。NET的过度形成与
肿瘤
生长、转移和耐药性的增加有关。此外,通过对免疫细胞的直接和/或间接影响,NETs的异常增加有利于免疫排斥和抑制T细胞介导的抗
肿瘤
免疫应答。近期的一项研究,首次报道了NETosis在
肿瘤
耐药方面的作用及其具体机制。2023.4.10在Cancer Cell IF 50.3/Q1发表了一篇文章,题为“在化疗过程中形成的中性粒细胞细胞外陷阱通过TGF-b激活赋予治疗耐药性 Neutrophil extracellular traps formed during chemotherapy confer treatment resistance via TGFb activation”作者发现了一种“化疗NETosis通路”,其中化疗诱导的NETosis是
恶性肿瘤
中产生化疗耐药的关键角色。为了探讨化疗如何重塑肺转移的
炎症
微环境,作者首先将410.4小鼠
乳腺癌
细胞静脉注射Balb/c小鼠,获得肺转移模型。在接受
顺铂
或
阿霉素
/
环磷酰胺
(A/C)化疗后,他们评估了肺转移模型中的中性粒细胞浸润水平,并观察到化疗后中性粒细胞浸润水平升高。此外,他们发现中性粒细胞耗竭改善了化疗反应。该项研究表明,化疗促进中性粒细胞细胞外陷阱(NET)的形成,降低了治疗
乳腺癌
肺转移的化疗疗效。
NETs
在癌细胞中诱导
TGF-b
依赖的上皮-间充质转化(EMT),
NET
/ TGF-b轴的药理学靶向改善了化疗疗效。阐述了化疗诱导的
炎症
如何通过促进
恶性肿瘤
中的NETosis而赋予化疗耐药,强调了在
癌症
治疗中靶向炎性NETs的治疗机会。一背景中性粒细胞细胞外陷阱(NETs)由含有各种蛋白酶和整合素(ITGs)的NET-DNA支架组成,在各种压力下从中性粒细胞中释放出来,这一过程被称为NETosis。最近,已经证明NETs可以通过细胞表面DNA传感器CCDC25直接吸引
肿瘤
细胞,隔离循环
肿瘤
细胞或唤醒转移前生态位中的休眠
肿瘤
细胞,从而促进
肿瘤
转移虽然
恶性肿瘤
中NET的形成与放射治疗耐药之间的联系已被报道,但NETosis是否可能由化疗诱导并有助于化疗应答尚不清楚。二主要结果作者提出了一种机制,在化疗反应中,中性粒细胞浸润
肿瘤
微环境并形成NETs,导致
肿瘤
化疗耐药。化疗在肺转移灶中上调
CXCL1
和
CXCL5
,导致中性粒细胞募集。在细胞毒性药物的作用下,垂死的
肿瘤
细胞释放出大量的ATP,邻近
肿瘤
细胞上的嘌呤能受体P2RX7感知到ATP,并激活NLRP3炎症小体和caspase-1将pro-
IL-1b
裂解为
IL-1b
。由
IL-1b
触发,浸润的中性粒细胞在肺转移中发生NETosis。随后,NET成分ITGavb1捕获
肿瘤
细胞不断产生的潜伏TGF-b,并通过
基质金属蛋白酶9 (MMP9)
促进其激活。最后,活性TGF-b与
肿瘤
细胞上的TGF-bR1结合,引起上皮-间充质转化(EMT)和化疗耐药。此外,
顺铂
治疗后,癌细胞中
CXCL5
和
CXCL5
上调,
CXCL1
/5-
CXCR2
轴参与了化疗后将中性粒细胞招募到转移性肺中为了研究NET对化疗敏感性的贡献,作者用含有NET的条件培养基(CM)治疗
乳腺癌
细胞,使
肿瘤
细胞具有化疗耐药性。通过
PAD4
抑制剂或
DNase I
去除NETs显著改善化疗反应,表明NETosis和化疗耐药之间存在直接因果关系。在接受化疗的
转移性乳腺癌
患者血液样本中,血浆NET水平与转移的化疗耐药相关,提示血浆NET可作为
乳腺癌
化疗患者预后的生物标志物。为了研究这些观察的机制基础,作者对化疗后的癌细胞CM进行了蛋白质组细胞因子检测,结果证实了
IL-1b
的上调。虽然
IL-1b
在触发NETosis中的作用已有报道,但
IL-1b
在触发NETosis中的关键作用在耐药方面的报道尚属首次。
IL-1b
阻断后,
顺铂
治疗小鼠肺转移和肾脏的NETosis均减少,化疗反应和肾功能均有显著改善。有趣的是,
IL-1b
不是由中性粒细胞分泌的,而是由邻近的
肿瘤
细胞分泌的。强调了
肿瘤
微环境中免疫细胞、基质细胞和癌细胞之间的相互作用。邻近的
肿瘤
细胞通过嘌呤能受体P2X7 (P2RX7)对死亡
肿瘤
细胞释放的“危险信号”ATP做出反应,从而触发NLRP3炎症小体和caspase-1的级联激活,最终将
pro-IL-1b
裂解为
IL-1b
。在随后对NETs CM处理的410.4
乳腺癌
细胞的RNA测序分析中,发现TGF-b和上皮-间充质转化(EMT)相关信号通路上调。在肺组织中,只有在
NETs
存在的情况下,才会在癌细胞中观察到EMT特征的增加,而靶向
NETs
或TGF-b受体1 (TGF-bR1)则会取消这种转变。ELISA检测发现,410.4
肿瘤
细胞的CM中存在大量laTenTTGF-b,而中性粒细胞或含NETs的CM中则不存在。有趣的是,当混合前一种和后一种CMs时,active TGF-b的数量急剧增加,而抵消NETs则显著地取消了潜在的TGF-b激活。此外,作者揭示了NETs通过降解潜伏相关蛋白(LAP)释放活性TGF-b, LAP是潜伏- TGF-b的小潜伏复合体(SLC)形式的一部分。此外,通过使用针对主要NETs相关蛋白酶的不同抑制剂——
中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)
、
基质金属蛋白酶9 (MMP9)
、组织蛋白酶G和髓过氧化物酶(MPO)——作者发现,只有
MMP9
抑制剂可以消除NET诱导的TGF-b激活、化疗耐药和EMT。总之,这些发现揭示了NET相关的
MMP9
负责激活
肿瘤
细胞分泌的潜伏TGF-b,随后导致
肿瘤
细胞EMT和化疗耐药。为了研究靶向
IL-1b
/TGF-b轴的临床转化,作者将注意力转向了ITGavb1的功能,因为ITGavb1可以通过延迟相关肽-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(LAP-RGD)结构域结合潜伏- TGF-b。他们发现ITGavb1对于激活潜伏的TGF-b至关重要,并且抵消ITGavb1可以改善化疗反应。令人惊讶的是,免疫荧光结果显示TGF-b被捕获在NET-DNA支架内,而阻断ITGavb1则阻止了捕获。NETs在化疗相关并发症的作用。
急性肾损伤(AKI)
是化疗的严重并发症,可导致显著的发病率和死亡率。NETs的形成已被揭示通过诱导小管坏死和损伤组织来加剧AKI,其中
NET
相关组蛋白被报道以
TLR2/4
依赖的方式引起小管损伤在
顺铂
诱导肾毒性的背景下,作者表明,在
顺铂
治疗后,
NET
在肾脏中形成,与
肿瘤
负荷无关,这表明靶向
NETs
除了有利于化疗疗效外,还有助于缓解化疗肾并发症。作者具有启发性的发现强调了化疗诱导
炎症
的“阴暗面”,并提出了一些需要进一步研究的重要问题。首先,DAMP(包括ATP)信号诱导的
炎症
是一把双刃剑;除了引起EMT和
肿瘤
细胞的化疗耐药外,它还可以通过作用于其他免疫细胞(即DC)来增强免疫应答。因此,需要更全面和深入地认识化疗诱导的炎性微环境中各种DAMPs的双重性。原发
肿瘤
组织中
肿瘤
分泌的
CXCL1
和
CXCL5
较少,而转移性肺组织中
肿瘤
分泌的
CXCL1
和
CXCL5
较多的原因仍有待阐明。此外,
NETs
/ITGavb1/
MMP9
/TGF-b轴的激活是否也在介导其他
癌症
类型的化疗耐药中发挥作用仍有待研究。更重要的是,这项有趣的工作揭示了除了受损
肿瘤
细胞释放的DAMPs外,NETs也应被视为
肿瘤
中的危险信号。更好地了解
炎症
的后果和
肿瘤
微环境中的各种危险信号将有助于合理设计抗癌疗法。三总结和思维扩展这篇文章的高光部分在于:化疗促进
乳腺癌
肺转移中NET的形成;NETs促进
乳腺癌
肺转移化疗耐药性;NETs激活潜伏的TGF-b,促进癌细胞中的EMT;NETs在化疗相关并发症的发挥作用;靶向NETs改善化疗对肺转移的疗效;发现了吗,研究
肿瘤
化疗耐药机制的思路又又又更新了,以上五处高光思路,处处有新意,可以通过整合公共数据库细胞系、
肿瘤
队列等数据,自由创作:1. 筛选化疗耐药gene signature ,预后模型、耐药预测模型构建;2.化疗相关并发症诊断和预测;3.EMT在化疗耐药中发挥的作用、异质性、及其与NETs之间的互作机制;4.改善
肿瘤
化疗敏感性的靶标鉴定和疗效预测;总之,化疗耐药,一直是临床上高居不下的热点之一,但是耐药机制分析往往需要做大量的基础实验,科研小白无论是精力还是财力,真的是“鸭梨山大”,能够运用纯生信来探索耐药机制的思路,真是寥寥无几,凤毛麟角,错过这一波,恐怕下一波有遥遥无期啦!看见的小伙伴,个性化的耐药机制分析等着你,赶快上车吧!封面图来源:网络倒计时三周丨PHDI 2023 制药产业数智化峰会最新议程&大咖阵容公布
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机构
Novo Nordisk A/S
适应症
肿瘤
炎症
乳腺癌
[+2]
靶点
LEKTI
CXCL1
CXCL5
[+8]
药物
顺铂
盐酸多柔比星
环磷酰胺
[+2]
标准版
¥
16800
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