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Nat Metab |
北京大学
肖瑞平/胡新立发现乳酸激活
GPR81
驱动
肿瘤
诱导的恶病质
2024-03-20
·
生物探索
基因疗法
并购
引言恶病质影响50-80%的
癌症
患者,占
癌症
相关死亡的20%,但驱动恶病质的潜在机制尚不清楚。2024年3月18日,
北京大学
肖瑞平及胡新立共同通讯在Nature Metabolism 在线发表题为“Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia”的研究论文,该研究发现在患有
癌症
恶病质的男性和女性患者以及临床相关的小鼠模型中,循环乳酸水平与体重减轻程度呈正相关。乳酸输注本身足以在无
肿瘤
小鼠中以剂量依赖的方式触发恶病质表型。此外,还证明脂肪特异性G蛋白偶联受体(GPR)81消融,与全局
GPR81
缺乏类似,可以改善雄性小鼠乳酸诱导或
肿瘤
诱导的脂肪和肌肉消耗,揭示脂肪
GPR81
是乳酸分解代谢作用的主要介质。在机制上,乳酸/
GPR81
诱导的恶病质发生独立于已建立的蛋白激酶A分解代谢途径,但它是由信号级联顺序激活Gi-Gβγ-RhoA /
ROCK1
-p38介导的。这些发现突出了靶向
GPR81
治疗这种危及生命的癌症并发症的治疗潜力。恶病质的特点是体重迅速减轻,约占
癌症
相关死亡的20%。
癌症
恶病质患者会出现
虚弱
、
厌食
、
贫血
和
疲劳
,导致生活质量下降,对
癌症
治疗的耐受性差。虽然
癌症
恶病质例证了一个突出的未满足的医疗需求,其潜在的机制知之甚少。脂肪和肌肉的减少是恶病质的主要表现。几种
炎症
细胞因子,如
肿瘤坏死因子(TNF)
、
白细胞介素(IL)-6
、转化生长因子-β和
干扰素(IFN)-γ
,都与刺激脂肪和肌肉重构有关,这些脂肪和肌肉重构是由癌细胞的旺盛生长引起的。它们被认为是
癌症
恶病质发病的主要驱动因素。然而,多项抗炎治疗的临床试验结果令人失望,这表明靶向
炎症
细胞因子不足以治愈
癌症
恶病质。迄今为止,在
肿瘤
生物学和医学领域仍然存在一个基本的知识缺口,即
肿瘤
与宿主代谢失调之间的联系。模式图(Credit: Nature Metabolism)综上所述,该研究揭示了乳酸对
GPR81
的慢性激活可以通过Gαi/ o-Gβγ-RhoA / ROCK1-p38信号级联促进脂肪褐变和脂肪分解,从而促进肌肉营养不良和全身高分解代谢。因此,靶向
GPR81
及其关键信号成分有望对抗
癌症
恶病质代谢损伤,从而改善恶病质患者的生活质量和寿命。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-024-01011-0责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
北京大学
适应症
肿瘤
虚弱
厌食症
[+4]
靶点
HCAR1
ROCK1
TNF
[+2]
药物
-
标准版
¥
16800
元/账号/年
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