HCAR1

本文将近期药物研发新兴靶标进行汇总，涵盖肿瘤、神经精神、炎症性疾病等领域，这些靶标一般是近期报道的具有一定治疗潜力的新型靶标，以期为科研人员提供参考。 新型靶标的发现是药物研发的关键。本文就近期在国际知名期刊报道的新型药物靶标的研发进展进行汇总（表1），并参考数据库对不同靶标的候选药物研发进展进行阐述。 表1：近期报道的新型药物靶标列举 01 Pelo 近期，在Nature上发表了题为“SKI complex loss renders 9p21.3-deleted or MSI-H cancers dependent on PELO”的文章（Ref 1），发现大约5%的成人癌症严重依赖一种名为PELO的基因存活，而这种基因的失活能杀死FOCAD或TTC37基因突变的癌细胞，这是合成致死领域的新发现。 通过对超过1200个细胞系进行了全基因组的CRISPR敲除筛选，发现当PELO“失活”时，拥有极少9p21.3序列拷贝的细胞系就会死亡。然后，发现FOCAD基因的缺失特别导致了细胞对PELO的依赖。不过，9p21.3缺失的细胞并不是唯一依赖PELO的细胞。另一组具有高微卫星不稳定性（短重复DNA序列突变，尤其是在TTC37基因处）的细胞对PELO具有同样的依赖性。这意味着有两组患者可能获益于PELO靶向药物：FOCAD缺失的患者和TTC37缺失的患者，这些缺失已在结直肠肿瘤和子宫内膜肿瘤中被发现。此外，研究发现，PELO编码一种蛋白质，当核糖体在蛋白质生产过程中停止在有缺陷的mRNA序列上时，它负责重新启动核糖体。FOCAD和TTC37蛋白是“超级杀伤复合体（Superkiller complex，SKIc）”的一部分（帮助稳定复合体），该复合体从停滞的核糖体中提取RNA。进一步地，研究发现FOCAD和TTC37蛋白水平较低的细胞更依赖PELO。这表明细胞通过使用PELO重新启动停滞的核糖体来补偿FOCAD和TTC37蛋白的突变。然而，如果没有PELO，细胞就无法重新开始蛋白质生产，最终会死亡。总之，该研究认为PELO是一个很有希望的合成致死新靶标，基因检测有望鉴定出携带FOCAD或TTC37突变的癌症患者，而这类患者将获益于PELO靶向药物。 02 PCIF1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The epitranscriptional factor PCIF1 orchestrates CD8+ T cell ferroptosis and activation to govern anti-tumor immunity”的文章（Ref 2），揭示了表观转录因子PCIF1及其介导的m6Am修饰在调控CD8+T细胞激活和铁死亡中的关键作用。 研究发现，全身敲除Pcif1的小鼠表现出显著的肿瘤生长抑制能力，其肿瘤组织中浸润的细胞毒性CD8+T细胞数量显著增加。Pcif1介导的m6Am修饰对于CD8+ T细胞的激活至关重要，敲除Pcif1显著降低CD8+ T细胞中mRNA整体m6Am修饰水平，同时显著促进CD8+ T细胞的激活。研究还发现，Pcif1介导的m6Am修饰抑制Cd69、Fth1和Slc3a2 mRNA的翻译，降低这些基因的蛋白表达水平。敲除或敲低PCIF1不仅显著增强了CD8+ T细胞的激活能力，还有效抑制了其铁死亡过程，从而显著提高了PD-1阻断抗体和CAR-T细胞疗法的抗肿瘤效果。总之，该研究为临床肿瘤治疗提供了全新的潜在手段与思路。 03 MFGE8 近期，在Cell Reports Medicine上发表了题为“MFGE8 induces anti-PD-1 therapy resistance by promoting extracellular vesicle sorting of PD-L1”的文章（Ref 3），发现肿瘤细胞的MFGE8通过促进胞外囊泡（TEVs）分选PD-L1来诱导抗PD-1疗法的耐药性。 研究还发现，MFGE8通过激活αv整合素信号通路，上调UBE4A的表达，促进PD-L1的泛素化和分选至TEVs。在肿瘤进展过程中，MFGE8水平升高，进一步加剧了抗PD-1治疗的耐药性。从临床转化角度来看，使用抗MFGE8中和抗体可有效下调UBE4A和TEVs上的PD-L1，从而消除抗PD-1治疗耐药性。此外，肿瘤患者血清中MFGE8和PD-L1+ EV水平呈正相关，其高水平与抗PD-1治疗后的不良预后相关。因此，MFGE8不仅是一个有潜力的抗耐药靶标，还可作为预测抗PD-1治疗反应性的生物标志物。 04 HCAR1 近期，在Nature Immunology上发表了题为“The lactate receptor HCAR1 drives the recruitment of immunosuppressive PMN-MDSCs in colorectal cancer”的文章（Ref 4），揭示GPCR介导的乳酸信号在肿瘤免疫调控中的新功能和新机制，并据此提出乳酸受体HCAR1是新型的代谢免疫检查点。 研究发现，乳酸受体HCAR1信号通路的激活会诱导结肠直肠肿瘤细胞中趋化因子CCL2和CCL7的表达，从而招募免疫抑制性CCR2+多形核髓系来源的抑制细胞（PMN-MDSCs）进入肿瘤微环境。在结肠直肠癌小鼠模型中，敲除Hcar1基因显著降低了肿瘤浸润性CCR2+ PMN-MDSCs的数量，增强了CD8+ T细胞的活化，从而减轻了肿瘤负担。此外，FDA批准的药物利血平可抑制乳酸介导的HCAR1激活，削弱PMN-MDSCs的募集，增强CD8+ T细胞依赖的抗肿瘤免疫反应，并使免疫疗法耐药的肿瘤对PD-1抗体疗法敏感。总之，该研究为理解乳酸介导的肿瘤免疫逃逸机制提供了新视角，为肿瘤免疫治疗提供了潜在新靶标。 05 UBE2F 近期，在The EMBO Journal上发表了题为“RHEB neddylation by the UBE2F-SAG axis enhances mTORC1 activity and aggravates liver tumorigenesis”的文章（Ref 5），揭示了UBE2F-SAG/E2-E3轴通过拟素化修饰RHEB激活mTORC1信号通路，促进肝癌发生发展的分子机制。 研究发现，肝癌患者肿瘤组织中UBE2F表达上调与不良预后正相关。实验显示，沉默UBE2F可抑制肝癌细胞生长、增殖，诱导细胞周期阻滞及自噬。UBE2F-SAG/E2-E3能促进RHEB第169位点的拟素化修饰，激活mTORC1。Ube2f敲除可延迟Pten失活诱导的小鼠肝癌发生。UBE2F水平与mTORC1活性正相关，且UBE2F和p-S6同时高表达的患者预后更差，表明UBE2F是肝癌的潜在药物靶标。 06 CERT 近期，在Nature communications上发表了题为“Targeting ceramide transfer protein sensitizes AML to FLT3 inhibitors via a GRP78-ATF6-CHOP axis”的文章（Ref 6），揭示了靶向神经酰胺转运蛋白（CERT）可显著增强急性髓性白血病（AML）细胞对FLT3抑制剂的敏感性。 该研究表明敲低CERT会抑制携带FLT3-ITD突变的AML细胞的生长并促进细胞凋亡。CERT抑制剂与FLT3抑制剂联合使用对FLT3-ITD突变的AML细胞表现出协同作用。此外，HPA-12和Crenolanib的联合治疗对FLT3-ITD+和FLT3-TKD+ AML患者有效。研究发现协同效应是由内质网应激GRP78/ATF6/CHOP轴和线粒体自噬介导的。该研究为增强FLT3抑制剂在AML中的疗效提供了一种有效的策略。 【参考资料】 1. 科睿唯安CDDI数据库, 检索日期: 2025年2月25日. 2. 武汉华美生物、复旦大学、医药魔方Pro、BioArtMED、BioArt、AutophagyAdvances、iNature等公开网络资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2025年第1期（总第148期）。

编辑丨王多鱼 排版丨水成文 癌症恶病质（Cancer cachexia）是晚期癌症患者中常见的病症，患者会出现极度消瘦、食欲不振、身体机能严重衰退等症状，直接导致约 20% 的癌症患者死亡。 癌症恶病质的发病机制是一个千年未解的医学难题，目前仍缺乏有效的治疗药物。揭示肿瘤恶液质的病理机制和关键分子，并有针对性的开发干预手段，对于改善癌症患者的生活质量，增强患者对癌症治疗的耐受能力，以及延长患者的生存期具有重要意义。 北京大学肖瑞平和胡新立团队于 2024 年在 Nature Metabolism 期刊发表论文【1】，揭示了肿瘤细胞产生的乳酸作用于成熟脂肪细胞中的乳酸受体 GPR81，促使脂肪细胞能量过度消耗，导致成熟脂肪细胞中存储的脂质加速分解，是引起癌症恶病质发生发展的重要原因。 运动健身也能产生大量乳酸，燃脂减重，为什么只有癌症恶病质的消瘦是不可逆的？运动引起的健康减脂和肿瘤引起的病理性脂肪萎缩之间的本质差别是什么？ 2025 年 2 月 27 日，肖瑞平和胡新立团队在 Cell Metabolism 期刊发表了题为：MIF-ACKR3 causes irreversible fat loss by impairing adipogenesis in cancer cachexia 的研究论文【2】。 该研究发现，在癌症恶病质中，MIF-ACKR3 信号通路通过损害脂肪生成，导致不可逆的脂肪丢失，而抑制 MIF-ACKR3 信号通路，能够有效缓解脂肪组织萎缩及其他恶病质临床表现。 该研究将荷瘤小鼠与经过长期运动的小鼠的皮下脂肪组织进行了比较，发现两者的脂肪分解过程都有增强，但荷瘤小鼠脂肪组织中的炎症反应加重，特别是脂肪生成能力严重受损。 进一步，他们分析了肿瘤细胞与脂肪干细胞之间的相互作用。发现来自肿瘤细胞的一种细胞因子 MIF 通过与脂肪干细胞上的受体 ACKR3 的相互作用，激活了脂肪干细胞的炎症反应，增强了炎症因子的分泌，使得脂肪干细胞向炎性及纤维化增强的方向发展，而分化为成熟脂肪细胞的能力则显著下降。而在长期运动后，小鼠血液中的 MIF 水平有所降低，皮下脂肪组织中炎性的脂肪干细胞数量保持相对稳定，脂肪前体细胞数量有所增加。 上述主要结论在癌症患者中得到了进一步证实。肺癌、胃癌及结直肠癌患者血液中 MIF 水平显著升高并与他们的体重下降程度呈现高度相关性。研究团队进一步在小鼠中通过遗传学方法或药物抑制 MIF-ACKR3 信号通路，能够有效缓解脂肪组织的萎缩及其他恶病质的临床表现。 该研究的核心发现： 脂肪生成受损是恶病质中脂肪丢失的一个区别因素； MIF-ACKR3 信号调节脂肪干细胞和祖细胞（ASPC）分化和不良脂肪重塑； 在多种癌症中 MIF 水平与体重下降呈负相关； 阻断 MIF-ACKR3 信号可减轻恶病质表现。 总的来说，肿瘤细胞来源的细胞因子 MIF 激活脂肪组织的慢性炎症反应，同时削弱脂肪干细胞分化为成熟脂肪细胞的能力，最终导致脂肪组织不可逆的损失，促进了癌症恶病质的发展。该研究拓展了人们对于癌症恶病质的分子机制的理解，为临床治疗提供了新的靶点，有望为改善癌症患者的生活质量和预后提供新策略。 相关阅读： 2024 年 3 月 18 日，肖瑞平、胡新立等人在 Nature Metabolism 期刊发表了题为：Activation of GPR81 by lactate drives tumour-induced cachexia 的研究论文【1】。 这项包含小鼠和人类数据的研究表明，乳酸可能是癌症发病后的癌症恶病质的驱动因素，揭示了乳酸-GPR81 信号通路作为癌症恶病质这种危及生命的癌症并发症的潜在治疗靶点。 2024 年 4 月 11 日，俄克拉荷马大学健康科学中心李敏教授等在 Cancer Cell 期刊发表了题为：The crosstalk between macrophages and cancer cells potentiates pancreatic cancer cachexia 的研究论文【3】。 该研究揭示了巨噬细胞与胰腺癌细胞之间的串扰（crosstalk）促进了癌症恶病质，这一发现为解决胰腺癌引起的癌症恶病质问题提供了有希望的治疗靶点，也为未来研究指明了新方向。 论文链接： 1. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s42255-024-01011-0 2. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00018-X 3. https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(24)00094-1 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

转载自“中国科学院上海药物研究所”公众号 2024年11月19日，中国科学院上海药物研究所耿美玉研究团队在Cell Discovery在线发表了题为“Sodium oligomannate disrupts the adherence of Ribhigh bacteria to gut epithelia to block SAA-triggered Th1 inflammation in 5XFAD transgenic mouse”的研究论文。深入研究发现，GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断Ribhigh-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，进一步回答了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。 甘露特钠胶囊（GV-971）是2019年在中国附条件获批上市、用于治疗轻中度阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）的中国原创新药。GV-971上市后给中国AD患者带来具有临床价值的治疗获益。 2019年耿美玉研究团队在Cell Research发表文章，首次提出并揭示了GV-971通过调节肠道菌群、抑制外周炎症、减少中枢神经炎症、发挥治疗AD的作用机制（Cell Res. 2019 Oct;29(10):787-803）。之后，美国华盛顿大学David Holtzman教授与芝加哥大学Sam Sisodia教授两个实验室背对背、独立验证了GV-971重塑肠道菌群、抑制神经炎症、改善认知功能障碍的作用特点，相关研究联合发表在2024年的Molecular Neurodegeneration (2024 Feb 17;19(1):18)上。 尽管如此，GV-971具体通过调节哪些特定菌群、抑制哪些特定靶点及信号通路、进而抑制外周炎症和神经炎症、改善认知功能障碍的分子机制仍不十分清楚。 为了回答上述问题，耿美玉带领团队继续以5XFAD转基因小鼠模型为研究对象，发现富含Rib重复序列黏附蛋白基因的乳杆菌株（Ribhigh-L.m.）在AD病程进展中发挥了关键作用，该序列黏附蛋白在AD患者菌群中富集也得到验证。 机制研究表明，毒力因子Rib蛋白通过介导Ribhigh-L.m.菌株与肠道上皮细胞黏附，引发代谢重编程，导致包括乳酸在内的大量代谢产物的增加。深入研究发现，过量的乳酸通过激活肠道上皮细胞GPR81-NF-kB轴线、刺激肠上皮产生血清淀粉样蛋白A（SAA），SAA则通过激活天然免疫细胞促进外周Th1等获得性免疫细胞活化。GV-971通过直接与Rib黏附蛋白的GIANLDKL氨基酸区域结合，阻断了Ribhigh-L.m菌株与肠道上皮细胞的黏附，纠正过量乳酸的积聚，抑制GPR81-NFkB介导的SAA的产生，最终缓解Th1细胞引起的炎症反应，深入阐明了GV-971抑制外周炎症进而抑制神经炎症的机制。 GV-971靶向菌群的作用机制 这项工作为深入理解GV-971靶向菌群的作用机制提供重要依据，为AD药物研发提供了全新设计理念，也为靶向肠道菌群的糖药物的研发提供了重要参考。 上海药物所王薪懿博士和谢作权博士为本文的并列第一作者，通讯作者为上海药物所耿美玉研究员。上海交通大学附属第六人民医院郭起浩主任、上海药物所郑明月研究员、临港实验室蒋轶研究员、上海交通大学附属瑞金医院无锡分院王涛主任和上海药物所刘佳为本研究提供了重要协助。该项目得到国家基金委创新群体、上海市科技重大专项、临港实验室专项等基金的支持。 全文链接 https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41421-024-00725-5 供稿部门 | 耿美玉课题组