East China Normal University

倒地救球，飞身抢板 现场助威的热浪席卷赛场 中国——东盟名校篮球邀请赛 在厦大明培体育馆 火热开赛啦！ 10月26日至30日 厦大举办“追忆嘉庚 赓续薪火” 中国—东盟名校篮球邀请赛 来自东盟的新加坡南洋理工大学、 马来西亚马来亚大学、 越南河内国家大学， 以及中国的浙江大学、 西安交通大学、华东师范大学、 集美大学和东道主厦门大学的 8支男子篮球队齐聚一堂 共同参与这一体育盛事 快来跟随小夏直击热血现场 一睹为快吧！ 开幕式上 厦门大学武术队 率先跃然上场 身姿矫健，如龙腾四海 一招一式，尽显中华本色 舞动青春，炫彩飞扬 跟随音乐的节拍 啦啦操队点燃全场 每一个瞬间都洋溢着青春之姿 开幕式过后 厦门大学对阵南洋理工大学的比赛 正式打响 双方队员先互换礼物 诚挚地给予 温暖地收获 青年的笑容传递着 竞技体育蕴含的友谊主题 随着篮球抛向空中 双方球员全力跃起 腾空的高度 是他们全力以赴的拼搏宣言  比赛初鸣 双方如猛虎下山 势如破竹 每一记精准投射 皆是用汗水兑现对胜利的渴望 每一次精彩的攻防转换 都引得欢呼阵阵 关键时刻 双方教练互相斗法 智珠在握 战术调整如行云流水 双方你来我往 比分交替上升 激烈而焦灼的比分下 是每球必争的青春热血 球员间配合无间 三分球出神入化 每一次出手都让人屏息以待 场边掌声雷动不息 双方的攻势愈加凌厉 稳扎稳打 顽强出手 拼搏奋斗是竞技体育永恒的主题 球员们以青年之力 淋漓尽致地诠释着 友好争胜的热血昂扬 将体育的赤诚魅力 挥洒在明培体育馆 终场哨声响起 厦门大学 比分领先获胜 热血没有休止符，青春永远进行时 友谊交流不息，切磋碰撞不止 强健体魄，奋勇拼搏 方为世界新青年应有之姿 中国—东盟名校篮球邀请赛 激战正酣 系列比赛正火热进行中 期待球员们勇敢拼搏 再创佳绩！ ▲全球首创！厦大牵头研制的P85-Ab鼻咽癌诊断试剂盒获批上市 ▲为什么是老挝？厦大的他给出答案 ▲海洋负排放国际大科学计划第三届开放科学大会在厦大举行！ 文/编辑：郭惟嘉 图：唐平川、徐行、王一赫、楚贺迪、杨光耀、王佳如 责编：张火火 厦门大学党委宣传部出品 快给热血拼搏的球员们点个 赞 和 在看 ！

关注并星标CPHI制药在线 ActRⅡ存在于脂肪和肌肉细胞中。在脂肪细胞中，激活素通过ActRⅡ进行脂质存储，阻断该信号通路可促进脂肪代谢。在肌肉细胞中，ActRⅡ受体传导的信号通路能够抑制肌肉生长并导致其萎缩，阻断骨骼肌中的激活素信号可以抑制这种萎缩，并可以促进肌肉质量的增加，帮助肥胖患者在减肥的同时改善身体成分和代谢。因此，ActRⅡ认为是下一代热门减肥药物的开发靶点。 关于ActRⅡ ActRII，即激活素Ⅱ型受体，是转化生长因子β（TGF-β）受体家族的成员，包括活化素A和活化素B，以及BMP7、BMP9、BMP10、GDF1、GDF8（Myostatin）、 GDF11和Nodal在内的其他TGF-β家族成员的II型受体。 ActRII有ACVR2A（又称为ActRIIA）和ACVR2B（又称为ActRIIB）两种，其多个配体被证明是骨骼肌质量负调控因子，如Activin和GDF11，其中ActRIIB最初被确定为GDF8的主要受体。 ActRII的生物学功能与激活素I型受体（ActRI）密不可分。激活素、GDF8和GDF11通过ActRII和ActRI触发信号传导。ActRII是主要的配体结合受体，与ActRII结合后，配体和ActRII与ActRI形成复合物，刺激细胞质中Smad2和Smad3转录因子的磷酸化。磷酸化的Smad2/3随后转运至细胞核，调节包括MyoD在内的靶基因的转录。其中GDF8/ActRII通路被确定为调节骨骼肌大小的关键。 激活素与ActRII结合后触发的信号是机体胚胎发育、器官形成、激素合成、细胞分化、免疫调节等重要生理活动的执行者，其异常与多种疾病高度相关，包括代谢性和免疫性等多种疾病类型，如骨骼肌肉萎缩、肥胖、贫血、肺纤维化。 ActRII靶点进展 目前全球监管机构已批准两款ActRII药物，即BMS的ActRIIB-Fc融合蛋白药物Luspatercept和默沙东/Acceleron的ActRIIA-Fc融合蛋白药物Sotatercept。 Luspatercept是一种可溶性融合蛋白,由人免疫 球蛋白G1（IgG1）的Fc结构域与ActRIIB的细胞外结构域融合而成。Luspatercept能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟，提高血红蛋白水平。目前，Luspatercept已在美国获批三项适应症：需要定期输注红细胞（RBC）的成人β-地中海贫血；骨髓增生异常综合征（MDS）伴环形铁粒幼细胞或骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤伴环形铁粒幼细胞和血小板增多相关贫血；未经红细胞生成刺激剂（ESA）治疗、需要定期接受红细胞输注（RBC）的中低危MDS成人患者的贫血。该药最初由BMS旗下的新基研发，新基在与BMS整合前，曾与 Acceleron联合开发 Luspatercept。 Sotatercept是一款ActRIIA融合蛋白，其将ActRIIA经过改造的细胞外域与抗体的Fc端融合在一起，可以阻断激活素与细胞膜上的受体结合，从而降低激活素介导的信号传导。2024年3月，该药被FDA批准用于治疗成人肺动脉高压（PAH），以提高运动能力，改善WHO功能分级，并降低临床事件恶化风险。值得一提的是，Sotatercept最初由Acceleron 研发，2021年10月默沙东斥资115亿美元收购Acceleron，将Sotatercept纳入囊中。据Evaluate预测，Sotatercept 2028年销售额有望达到26亿美元，产品的净现值达116亿美元。 此外，据公开资料全球还有多款在研ActRII药物，详见下表。在研ActRII药物适应症多样，涉及骨髓增生异常综合征、肥胖、肺动脉高压等。ActRII药物的药物类型也比较多元化，涉及抗体类融合蛋白、单特异性抗体和双特异性抗体。 研发进度上，在研ActRII药物大多处于临床前阶段。Elritercept和Bimagrumab进展较快，已进入临床III期阶段。其中Elritercept（KER-050）是一种工程化配体陷阱，由ActRIIA的修饰配体结合域与人类抗体Fc结构域部分融合组成。 2021年12月，翰森制药与Keros Therapeutics达成合作协议，获得KER-050的大中华区权益，翰森制药将支付2000万美元预付款以及1.705亿美元里程碑金额，外加两位数比例的销售分成。 2024 EHA上公布的Elritercept在较低风险MDS患者中开展的临床II期试验数据显示：55.6%的患者在治疗的前24周内达到了血液学改善红系反应（HI-E）和/或输血独立，包括50.0%的高输血负担患者。基线促红细胞生成素（EPO）<500U/L的患者与总体患者相比总缓解率（ORR）更高（60.6% vs 55.6%），且非环状铁粒细胞（RS） MDS患者中的8周以上输血独立率显著较高（40% vs 22.2%），特别是在高输血负担患者中（50% vs 23.1%）。同时，基线EPO<500U/L的患者中有26例（32%）维持了≥24周的输血独立性。 数据截止时，输血独立的中位时间仍未达到，维持了≥24周的输血独立性患者中仍有16例患者持续保持输血独立性，11例（11/16）输血独立时间超过52周，其中6例在基线时具有高输血负担。对于输血独立患者，FACIT-疲劳评分的平均改善在24周内超过了临床意义阈值，特别是对于那些输血独立超过24周的患者，研究观察到了血红蛋白和血小板上升。 安全性方面，97.7%的患者经历了治疗期间不良事件（TEAE），大多数为轻度至中度。最常见的TEAE为腹泻（27.6%）、疲劳（25.3%）、呼吸困难（20.7%）、头晕（19.5%）、COVID-19（18.4%）、恶心（18.4%）和贫血（17.2%）。 Bimagrumab是一种靶向ActRII的人单克隆抗体，礼来通过斥资19亿美元收购Versanis将其纳入囊中。Bimagrumab在肥胖或超重2型糖尿病患者中开展的临床II期试验的第48周数据显示：与安慰剂相比，Bimagrumab 组受试者总体脂肪减少（-20.5% vs-0.5%）,去脂体重增加（+3.6%vs-0.8%），腰围减少（-9cm vs +0.5cm），体重减少（-6.5% vs-0.8%）。安全性方面，Bimagrumab组最常报告的不良事件是轻度腹泻(41% vs 11%)和肌肉痉挛(41% vs 3%)，其中首次给药后腹泻频率最高，此后逐渐减少。2024年10月，Bimagrumab联合替尔泊肽增肌减脂的临床II期临床启动。 Cibotercept（KER-012）处于临床II期阶段。该药是Keros Therapeutics开发的一款蛋白质治疗候选产品，由与人类抗体Fc结构域部分融合的ActRIIB的修饰配体结合结构域组成，其被设计用于结合并抑制包括激活素A和激活素B在内的TGF-β配体的信号转导，从而潜在地增加骨骼质量。同时，KER-012介导的对激活素A和激活素B的抑制也具有增加BMP信号通路的潜力。目前，Keros正在针对KER-012开展一项探讨KER-012联合背景疗法治疗成人肺动脉高压(PAH)的安全性和有效性的研究（NCT05975905）。 已公布的KER-012在健康绝经后妇女中开展的临床I期试验数据显示：与安慰剂相比，单次给予KER-012后，受试者中与炎症和结构重塑通路相关的血清蛋白发生了改变，例如纤维化标志物MMP-7和MMP-10减少、促炎细胞因子IL-6和IL-11减少、抗炎细胞因子IL-4和IL-35增加，以及巨噬细胞极化标志物MARCO和sCD163增加。此外，接受KER-012的受试者的心脏功能障碍生物标志物血清N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）也持续减少。 LAE102、STM 434处于临床I期，其中LAE102是来凯医药自主研发的一款针对ActRIIA的选择性单克隆抗体，相较Bimagrumab有望提升安全性，公司计划将其开发用于治疗肥胖和代谢疾病、肺动脉高压等。在临床前研究中，LAE102已显示出增加肌肉并减少脂肪的效果。而且，LAE102与GLP-1受体激动剂联用，可进一步减少脂肪，并显著降低GLP-1受体激动剂导致的肌肉流失。2024年上半年，LAE102先后在美国和中国获批临床，针对肥胖。2024年6月，该药在国内针对超重/肥胖的临床I期试验完成首例患者给药。 此外，来凯医药围绕ActRII受体还自主开发两款候选药物，即ActRIIB选择性抗体LAE103和ActRIIA/IIB双靶点抑制剂LAE123，拟用于肌肉再生及与之相关的适应症。 ActRII药物减重增肌潜力看好，引发多起合作 整体来看，ActRII靶点并未取得巨大成功，但已引起多家药企重视，并引发多起交易。 2023年7月，礼来斥资19.25亿美元收购Versanis Bio。Versanis Bio旨在开发一种治疗代谢性疾病和肥胖症的first-in-class疗法，其核心产品Bimagrumab是一种结合激活素II型A和B受体以阻断激活素和肌肉抑制素信号传导的单克隆抗体，目前正在BELIEVE IIb期研究中单独进行评估，并与Semaglutide（司美格鲁肽）联合治疗成人超重或肥胖。 2024年5月，阿斯利康与SixPeaks达成了一项战略合作。据合作协议，阿斯利康参与A轮融资，并承诺提供包括预付款和短期付款在内的最高8000万美元资金。作为交换，阿斯利康获得在公司为其主导抗体提交IND申请时以预定价格收购SixPeaks的选择权。 SixPeaks致力于开发潜在“first-in-class“和“best-in-class”健康减肥疗法，其研发管线中包含一款旨在保存人体骨骼肌质量，靶向激活素（activin）受体IIA/B的抗体。在小鼠模型中进行的临床前研究表明，SixPeaks的主打在研疗法无论是单独使用，还是与GLP-1受体激动剂联用，在保存肌肉质量方面可能具有“best-in-class”的潜力。 而且，SixPeaks还开发出一种与GLP-1肽偶联的抗激活素受体IIA/B抗体，这可能成为一种潜在“first-in-class”疗法，在最大限度发挥GLP-1受体激动剂介导减重效果的同时保存肌肉质量。 2024年6月，Supercede Therapeutics与复旦大学和华东师范大学达成一项全球权益合作。据协议，Supercede Therapeutics将获得复旦大学和华东师范大学共同研发的处于临床前的小分子抗肿瘤恶病质肌萎缩、肌少症和增肌创新药物全球开发和商业化权益。据悉，该药物是一种新型口服小分子ActRII抑制剂，用于治疗肥胖症。 纵观这三项交易，企业都非常看中ActRII靶点在减重领域的潜力。与目前大火的GLP-1类减重疗法相比，ActRII抑制剂在减少脂肪的同时，还可增加身体的肌肉组成，被认为是下一代减肥药物的“种子选手”。 总结 相较大火的GLP-1靶点，ActRII在减重领域还有很长的路要走。目前，ActRII领域的竞争并不算激烈，在研药物也不多，其中Bimagrumab、LAE102在减重领域进展相对较快。期待ActRII药物早日获得重大突破，破解目前减肥药会使肌肉流失的困局。 END 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

引言 生物体为了生存，不断进行复杂的“计算”，以应对环境变化。这种信息处理是生命系统的核心。试想，体内成千上万的基因如同灵活的开关，随时调节其状态和表达量，而这一切背后依赖于精准的生物计算。然而，目前在哺乳动物体内构建的生物计算机主要针对外源引入的基因进行运算，对于体内自然存在的内源基因的逻辑运算能力较为薄弱，尤其在面对复杂的高阶运算时表现不足。此外，这些系统在动物体内的运算能力还未得到充分验证。 2024年10月8日，华东师范大学叶海峰和管宁子团队在其早前白藜芦醇调控基因表达的研究基础上，再次取得突破，成功研发出一种新型生物计算机REPACRISPR。该计算器包括REPACRISPRi和REPACRISPRa两个版本，分别用于抑制和激活内源基因的转录。这项研究成果已在线发表在Cell Systems上，论文题为：A digital CRISPR/dCas9-based gene remodeling biocomputer programmed by dietary compounds in mammals。这一创新性研究将CRISPR基因编辑技术与逻辑运算相结合，实现了对内源基因的精确调控。更具革命性的是，研究团队使用红酒成分白藜芦醇和绿茶代谢物原儿茶酸作为输入信号，打破了传统以抗生素为信号输入的限制。这一突破为生物计算领域开辟了新的路径，为未来开发更为精准、安全、无创的基因调控手段奠定了基础。 REPACRISPR设计原理图及其应用（Credit: Cell Systems） 构建REPACRISPR的过程就像一场有趣的“搭积木建楼”游戏：首先，研究团队收集能够响应白藜芦醇和原儿茶酸的生物元件，像搭积木一样组装出基本的逻辑运算门，比如与门、或门和非门，完成“第一层楼”的建设。接着，在这基础上进行更复杂的拼接，搭建出高阶逻辑门，如异或门和半加器，构建“第二层楼”。最后，在“第二层楼”之上安装能够调控内源基因的功能性转录因子，通过激活相应基因来“打开开关”，或者通过抑制基因来“关闭开关”，从而精准控制基因的状态和表达量，完成这座“积木楼”的顶层建设。这个过程不仅展现了科学创造力，也为基因调控领域开启了全新的大门。 REPACRISPR不仅能执行基本逻辑运算，如与门、或门和非门，还可以处理更复杂的运算，例如异或门和半加器。这就像计算机在解数学题，而我们的细胞也能根据这些逻辑运算做出相应的反应。更令人兴奋的是，研究团队发现基因的转录表达量可以通过输入信号的浓度进行调控。为此，他们建立了各个逻辑运算的数学模型，以预测输入信号浓度与基因转录表达量之间的关系。这意味着科学家们可以更精确地调节细胞内的基因表达，并通过预先设定输入信号的浓度范围，实现期望的基因表达水平。 在饮食诱导肥胖小鼠模型中，研究团队成功展示了小鼠肝脏细胞中胸腺基质淋巴细胞生成素（Tslp）基因的“与”门逻辑运算调控，显著降低了肥胖小鼠的体重。这一成果让我们设想，未来或许可以通过调节日常饮食中的两种食物成分（白藜芦醇和原儿茶酸）来进行生物计算，从而实现安全、无痛、健康的体重管理方式。 这一创新的CRISPR计算器不仅丰富了合成生物学的工具箱，更为未来对内源基因的精准操纵开辟了新的可能性。 参考文献 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-systems/abstract/S2405-4712(24)00266-7 责编|探索君 排版|探索君 文章来源|“BioArt” End 往期精选 围观 一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版） 热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？ 热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术 热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述