FDA的双重标准

2023-08-19

申请上市医药出海临床研究

最近几年肉眼可见地能看到FDA的许多批准越来越离谱。在今年5月份的时候，FDA批准了大冢制药/灵北制药的阿尔兹海默症激越药物Rexulti（brexpiprazole）。这种用于痴呆症患者可能出现的攻击性行动的精神病药物，在当时4月份举行的FDA专家会议中被专家一致地认为是“数据充足，给人留下深刻印象，分析相当有说服力。”患者团体意见领袖们则对此“非常欢迎”，敦促其获批。即使是死亡风险四倍（死亡风险：4.16）于安慰剂组，即使有非典型精神病药物可能让老年痴呆群体死亡率上升的黑历史在10几年前就发生过，也被详细地调查清楚，9比1的票型似乎仍然是给了FDA充分的证据，最终让这款药物最终获得了这一适应症的位子。（毕竟很少有专家委员会都赞同批准而FDA拒绝的事情发生。）但是……假如说临床数据不充足，死亡风险同样高，就连患者群体的意见都是靠药企花钱堆出来的那该又如何？BMJ的独立调查就在近日（8月17日），世界顶级医学期刊BMJ的调查记者Robert Whitaker就从上述三个方面进行了调查，发现这临床其实存在很大问题，并不像专家所说的那样证据充分，FDA甚至在临床数据的统计中双重标准，而代表患者群体的NGO更是制药商一手赞助的。Robert Whitaker还在文中写道：多年来，卫生官员一直试图控制给老年痴呆症患者开非典型抗精神病药物的处方。特别是在2005年FDA警告称使用抗精神病药物会增加60—70%的老年痴呆症患者死亡风险后，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）就成立了一项公私合营的改善疗养院痴呆症护理计划来减少抗精神病药物使用和增加非药物方法治疗。但现在随着2023年5月的批准，这些努力可能付诸东流，而取而代之的则是Rexulti以“第一款阿尔兹海默症激越药物”的名号进行兜售，从而赚取每年10亿美元的重磅炸弹级销售额。本文将就Whitaker调查发现的几个关键点进行详细阐述这样一款问题药物是怎么通过FDA的批准的。临床严重有问题一般来说，评估激越症状的程度，常常是利用Cohen-Mansfield激越量表(CMAI)对治疗阿尔茨海默氏痴呆患者激越症状的药物疗效进行测试的。护理人员会评估29种行为的每周频率，每种行为的得分为1至7分，总得分为29至203分。而2021年，一个国际研究小组报告说，在CMAI量表上，12周的“最小临床重要差异”是17分。而有趣的是，大冢制药的临床数据前两次做这个激越量表的临床数据其实是失败了的。当然，FDA自己也发现大冢的前两个安慰剂对照临床试验难以令人信服。例如研究284评估了一种灵活的Rexulti给药方案，从每天0.5 mg到2 mg，但结果没有统计学意义。第二项研究，研究283，考虑了两个固定剂量，每天1毫克和2毫克。1毫克剂量无效，而2毫克剂量与安慰剂相比，症状减少了3.8个百分点。尽管这具有统计学上的意义，但FDA在2017年的一次会议上通知该药物的赞助商，它不认为3.8点的差异“具有统计学说服力”，并建议赞助商进行第三次研究。而经过第三项研究(研究213)的结果发现，12周后，与安慰剂相比，在CMAI量表中，Rexulti的症状减少了5.3分，再次远远低于17分的最小临床重要差异。至于死亡率数据，在超过16周的时间内，服用Rexulti的患者的死亡风险是服用安慰剂的患者的四倍。在考虑了各种混杂因素后，FDA得出结论认为，使用Rexulti的死亡风险“似乎与老年痴呆症患者使用其他抗精神病药物的已知风险一致”，并在新批准的产品标签上保留了关于死亡风险的显著方框警告。其他安全问题包括尿路感染、嗜睡、失眠和心血管事件的风险。而在临床设计上其实也存在争议，在大冢制药的幻灯片中指出，Rexulti在临床数据上显示Rexulti组在老年痴呆患者的死亡风险其实要相对精神病药物要低，但这一结论却建立在错误的临床设计上。实际上，临床设计Rexulti本身入组的年龄（74岁）就比早期的精神病药物入组患者的平均年龄小上7岁，而且早期试验的患者常常选取养老院的患者，而Rexulti的患者则大都选取机构和住宅环境，这种环境的变化和年龄的对比其实更有利于筛选到身体更健康的患者。因此，这样的数据和临床其实是不足以证明这款药物是有效的的，而且死亡风险相当值得担忧。FDA双重标准另外一个值得怀疑的问题是FDA似乎特意降低了标准，南加州大学凯克医学院的Lon Schneider教授指出，如果去看CMAI量表的话，Rexulti的结果其实反映了早期抗精神病药物在阿尔茨海默病患者中的试验结果，但这些抗精神病药物中没有一种被批准用于治疗阿尔茨海默病患者的行为症状老年患者患有痴呆症。事实上2005年以前就有关于利培酮和阿立哌唑这两种抗精神病药物的随机对照试验采用了CMAI量表来衡量症状，五项试验中药物与安慰剂的差异从2.3分到4.4分不等。其实4.4分的差距和5.3分也相差不大。Schneider后面还补充说，研究213的结果有些“不寻常”:在美国的研究点，44%的患者参与了研究，Rexulti没有产生任何益处。213报道的5.3点的益处是在五个东欧国家和西班牙的125名接受Rexulti治疗的患者中的药物-安慰剂9种差异导致的结果。他表示，欧洲站点的差异在美国站点“没有任何影响”的背景下是“难以置信的”。虽然FDA常常希望申办者在临床研究中包括美国居民，但在这种情况下，在一项为美国患者批准提供主要证据的研究中，在美国站点竟然没有看到任何益处！？（所以这里其实能看到信迪利单抗当时就有双重标准。）代表患者的组织由药企直接赞助最后，许多患者权益团体——如老龄化研究联盟、领导阿尔茨海默氏病研究(LEAD,Leaders Engage on Alzheimer ' s Research)和美国防治阿尔茨海默氏病组织——敦促FDA去批准Rexulti。阿尔茨海默氏症协会也“欢迎”这一决定。这种“患者群体”的意见在此前就被证明能够一定程度上左右FDA的决定。但讽刺的是，这些代表公众的“患者群体组织”是由商业利益推动的。例如，LEAD是一个“超过200个组织的联盟”，成员包括和其他制药公司。老龄化研究联盟列出了31个合作伙伴，接受大冢和其他制药公司的资助，用于“对痴呆症的神经精神症状的非品牌健康教育和宣传”。不仅如此，该联盟的17名董事会成员包括大冢和其他四家制药公司的代表，两家帮助制药公司销售产品的营销公司的代表，以及两家投资生命科学公司的投资公司的代表。董事会主席吉姆·斯科特(Jim Scott)曾在罗氏工作，帮助该公司的产品获得医疗保险和医疗补助。他现在是应用政策公司(Applied Policy)的首席执行官，该公司提供咨询服务，帮助“医疗保健提供商和公司取得成功”。总结总体而言，Rexulti这场获批事件似乎就反映着FDA的自相矛盾，一面是在过去警告使用精神病药物会导致老年痴呆症患者死亡风险上升60%-70%，一面是现在轻易被说服的FDA。大概也就是如此精分的FDA保持着灵活的底线。参考来源：Robert Whitaker, How the FDA approved an antipsychotic that failed to show a meaningful benefit but raised the risk of death, The BMJ (2023). DOI: 10.1136/bmj.p1801