七大类经典抗病毒药物

2022-12-12

疫苗

SARS-CoV-2病毒的大流行刺激了已知抗病毒药物的发展和新型抗病毒药物的发现。根据疾控中心和世卫组织的说法，防护服、口罩、洗手、用洗涤剂清洁表面、社交距离、旅行限制和隔离感染者都有助于限制呼吸道病毒的传播。疫苗接种大大保护了人群对SARS-CoV-2感染。抗病毒药物也对病毒感染提供了预防和治疗保护。目前大约100种单一和联合抗病毒药物已经获得批准，而数千种正在积极开发中。抗病毒药物可以根据靶点进行划分，靶点可以是宿主或病毒成分。病毒靶向的药物结合病毒蛋白质或核酸，参与病毒进入、转录、复制、组装和释放。宿主靶向的抗病毒药物调节参与病毒合成、加工和运输的宿主因子和信号通路的活性。抗病毒药物有多种分子形式，包括小分子、多肽、中和抗体、干扰素、CRISPR-CAS系统、si/shRNA和其他核酸聚合物(NAP)（图1）。本文就七大类经典的抗病毒药物做一个简要介绍。图1. 抗病毒药物以及它们潜在的来源和影响病毒复制的阶段病毒中和抗体病毒中和抗体(nAbs)附着在病毒表面蛋白上，阻止病毒进入宿主的细胞。nAbs还会向免疫细胞发出信号，让它们来帮助摧毁病毒。Nabs的产生有不同的来源：来源于人的nAbs血浆可以从接种疫苗的或最近从相关病毒疾病中恢复的患者那里收集。只有一些血浆样本含有高滴度的nAbs。血浆可用于将被动抗体免疫转移给最近感染或尚未接触病毒的人。然而，恢复期血浆治疗病毒感染的益处尚不确定。也可以从最近康复或接种疫苗的人身上采集外周血单个核细胞(PBMC)。在鉴定出对病毒抗原的血清学反应后，可以克隆B细胞的抗体基因，然后生产、纯化和鉴定具有预防或治疗的益处的nAbs。然而，在某些情况下，抗体不足以产生免疫反应，则可能导致抗体依赖增强(ADE)作用，此类抗体会促进病毒进入和感染宿主细胞，导致传染性和毒力增强。来源于哺乳动物的人源性nAbs当很难从受感染或接种疫苗的人身上获得血液样本时，实验室哺乳动物可以在适当的安全条件下用作生产nAbs的来源。例如，小鼠可以分别用病毒或其成分免疫。然后进行结合分析或基于ELISA的受体阻断分析来筛选和选择nAbs克隆。然后将抗体人源化，由此产生的人源化的nAbs可以用作人类的治疗剂。从初乳中提取nAbs怀孕的大型哺乳动物在免疫后产生抗体，并在后代出生前立即进入初乳。这些从初乳中提取的多克隆nAbs在体内已经显示了作为预防流感和SARS-CoV-2感染的潜在药物的潜力。重组人受体作为抗病毒药物虽然病毒可能发生突变并逃逸抗体的识别，但它们必须保持与宿主受体(hRs)结合的能力。研究表明，重组人血管紧张素转换酶2(rhACE2)受体可阻断SARS-CoV-2感染。此外，rhACE2能抵抗病毒逃逸。因此，基于重组可溶性hRs的中和生物制品是抗病毒药物开发的一个潜在策略。基于CRISPR/Cas抗病毒治疗CRISPR/Cas系统是一种适应性免疫系统，可防止噬菌体和外来核酸入侵。基于Cas9-、Cas12-(切割dsDNA)和Cas13-(切割ssRNA)的系统已被用于治疗哺乳动物体内和体外的病毒感染。例如，EBT-101是人类首次使用腺相关病毒递送CRISPR/Cas9系统来对抗艾滋病毒。CRISPR/Cas9系统也可以靶向dsDNA病毒基因组并破坏其复制。使用CRISPR/Cas13可以检测和抑制IAV、LSMV、VSV、SARS-CoV2和其他单链RNA病毒感染 RNA病毒感染。抗病毒干扰素干扰素(IFN)是一组信号蛋白，由人类细胞在感染多种病毒时产生和释放，导致感染细胞中病毒核酸的降解，并在附近的未感染细胞中触发抗病毒反应。干扰素根据它们所结合的细胞受体进行分类。I型IFN(IFN-α、IFN-β、IFN-ε、IFN-kappa和IFN-omega)与IFNAR1/2结合，II型IFN(IFN -γ)与IFNGR1/2结合，而III型IFN(IFN-lambda-1-4)与IL-10受体2共同激活IFNL受体。重组人干扰素已被批准用于治疗丙型肝炎病毒和乙肝病毒感染。尽管重组人干扰素对包括冠状病毒在内的多种其他病毒有效，但它们的疗效有限，并可能在体内引起不良反应。抗病毒多肽抗病毒多肽(AVP)已被证实能干扰病毒复制。根据其作用机制可分为结合/附着抑制剂、融合和进入抑制剂、病毒酶抑制剂、病毒组装抑制剂和对病毒有间接作用的多肽等。AVP可以根据现有的病毒蛋白结构信息进行计算设计和化学合成，也可以天然获得。一些 AVP序列及其MOA可在http://crdd.osdd.net/servers/avpdb/服务器中找到，其包含经过实验验证的近三千个AVP。AVP还可以作为其他抗病毒药物的递送载体。抗病毒核酸聚合物抗病毒核酸聚合物(NAP)可以通过与病毒颗粒或RNA/DNA复制中间体结合，直接抑制病毒进入或复制。几种NAP正在开发中，用于治疗丙型肝炎、流感病毒、单纯疱疹病毒和艾滋病毒感染。特别是，si/shRNAs可以通过RNA干扰在哺乳动物细胞中引导特定的病毒清除。NAP可以根据病毒的现有结构信息进行计算设计，也可以通过化学方法进行设计合成，或者在原位或体外生产。NAP也可以作为其他分子形式的抗病毒药物的递送载体。小分子抗病毒药物小分子抗病毒药物可减弱病毒复制。一些小分子为天然来源，而另一些则是化学合成的。一些小分子影响病毒因子的关键功能，而其他小分子则干扰宿主因子和病毒复制所需的途径。此外，一些小分子调节抗病毒和炎症反应的发展。宿主靶向的小分子中一个有趣的亚类是促凋亡剂，它可以促进感染细胞的死亡，而不影响未受感染的细胞。与病毒靶向的抗病毒药物相比，宿主靶向的小分子往往有更多的副作用。广谱抗病毒药物抗病毒药物可以针对一种或多种病毒。抑制多种病毒复制的药物被称为广谱抗病毒药物(BSA)。抑制来自相同或不同病毒家族的病毒复制的BSA分别称为家族内或家族间抗病毒药物(图2)。例如，IFN-α、IFN-β、ribavirin、瑞德西韦和法匹拉韦是家族间药物，而minocycline (抑制黄病毒科)和brivudine (抑制疱疹病毒科)是家族内BSA。DrugVirus.Info服务器汇总了两百多个BSA。图2. 广谱抗病毒药物(BSA)抗病毒药物的组合为了靶向多个病毒并减轻抗病毒耐药性的发展，可以同时给予几种抗病毒药物。具有协同作用的抗病毒鸡尾酒疗法含有较低浓度的药物，其可能会减少大剂量单一疗法相关的副作用。AntiviralCombi.Info服务器汇总了可用的抗病毒药物组合的信息，DrugVirus.Info服务器显示了含有BSA的药物组合(图3)。图3. BSA与分组不同家族的病毒之间的关系小编小结到目前为止，已经批准了大约100种单一和联合抗病毒疗法，而数千种正处于临床前期或临床开发中。本文简要介绍了七类经典的抗病毒药物。另外，干扰素和一些小分子单独或联合具有广谱的抗病毒活性，这可能有助于治疗新出现和再次出现的病毒感染。此外，我们必须开发新的方法，以应对快速进化的病毒。参考文献Seven classes of antiviral agents.A review: mechanism of action of antiviral drugs.