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从脑脊液识出
阿尔茨海默病
的5个“分身”!
2024-01-18
·
奇点网
临床研究
上市批准
*仅供医学专业人士阅读参考
阿尔茨海默病(AD)
的病理特征包括大脑中的β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白纤维缠结,即当前药物研发的两个重点方向。就在本月初,
仑卡奈单抗
在中国获批上市,成为首款在国内上市的治疗
阿尔茨海默病
的抗Aβ药物。但是越来越多的研究表明,
AD
的发病机制复杂,具有异质性,如果仅仅集中火力攻于β-淀粉样蛋白沉淀和
tau
蛋白异常,不同患者的临床获益可能会有很大差异。荷兰阿姆斯特丹自由大学的Betty M. Tijms等人通过对609名参与者的脑脊液进行蛋白质组学分析,揭示5种
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分子亚型。这些亚型分别以神经元增生、先天免疫异常激活、RNA失调、脉络丛功能障碍和血脑屏障功能障碍为特点,具有不同的遗传特征、临床结局、生存时间以及脑皮质萎缩特征[1]。这项研究成果强调了
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个体化治疗的重要性,文章于近日发表在《自然·衰老》期刊上。 论文首页 脑脊液环绕在大脑和脊髓周围,充当缓冲和保护作用,同时也参与营养物质和废物的运输。位置上的接近,使得脑脊液中的成分变化能够直接反映大脑的健康状况。 2020年,Betty M. Tijms等人基于脑脊液蛋白质组学确定了3种
AD
分子亚型[2]。如今蛋白质组学技术日益改进,研究者们认为是时候对
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亚型的描述进行完善。 此次,他们共获取609名参与者的脑脊液样本。其中419人经生物标志物检测诊断为不同阶段的
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患者,包括认知正常、
轻度认知障碍(MCI)
、
痴呆症
;其他人具有正常认知能力且未被诊断为
AD
。 总体来看,有1058种脑脊液蛋白质在非
AD
患者与
AD
患者之间差异表达。 研究者们进一步采用非负矩阵分解(NMF)的方法来对
AD
患者进行聚类分析,从而根据脑脊液蛋白质组学特征将
AD
患者分为5种亚型。 5种亚型的脑脊液蛋白质组学特征 亚型1的特点为神经元增生。表达上调的蛋白质与神经元可塑性相关,如突触组装、轴突引导、神经元生成、胶质细胞生成等生理过程。与其相关的
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遗传变异是
TREM2
R47H。 亚型2的特点为先天免疫异常激活。显示小胶质细胞特异性蛋白水平升高,与先天免疫激活有关。与其相关的
AD
遗传变异是IDUA、CLNK和SCIMP。 亚型3的特点为RNA失调(RNA dysregulation)。表达上调的蛋白质参与细胞骨架组成、轴突运输、蛋白酶体功能、蛋白质折叠,尤其是异质核核糖核蛋白(hnRNP)等RNA结合蛋白,表达明显上调。与其相关的
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遗传变异是
BIN1
、TREM2 R62H、
SPDYE3
、
SNX1
、
KAT8
。 亚型4的特点为脉络丛(产生脑脊液的地方)功能障碍。表达上调的蛋白质中有45%参与脉络丛发育,涉及细胞粘附、SMAD通路;此外还有小胶质细胞等免疫细胞特异性蛋白水平升高。与其相关的
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遗传变异是
ABCA7
、
PICALM
、
IL-34
、
CLNK
。 亚型5的特点为血脑屏障功能障碍。白蛋白、
纤维蛋白原
、
纤溶酶原
和
凝血酶
等本不该存在于大脑的蛋白质,在这类亚型患者的脑脊液中水平异常升高,表明来自血液的蛋白质趁血脑屏障受损渗入大脑;与血液凝固、B细胞介导的免疫反应、急性炎症反应等生理过程相关的蛋白质表达上调。与其相关的
AD
遗传变异是
IL-34
、ECHDC3、APP。 其中,亚型1、2、3患者的脑脊液tau蛋白水平显著升高,而亚型4、5患者的脑脊液tau蛋白水平大多为正常。 相比于对照组,所有
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亚型的APOE e4基因变异水平、
AD
多基因风险评分(PRS)均更高。亚型5的APOE e4基因变异携带者比例为最高。 不同亚型由
MCI
进展
痴呆症
的风险不同,亚型2、5的风险最高,亚型4的风险最低。 不同亚型的生存情况不同,亚型3患者的平均生存时间最短,为5.6年;亚型1患者的平均生存时间最长,为8.9年。 此外,磁共振成像(MRI)扫描结果显示,不同亚型的脑皮质萎缩程度。与亚型1、2、5相比,亚型2、4具有更严重的
脑皮质萎缩
现象。 5种亚型的MRI图像和临床结局 最后,研究者们利用来自欧洲、美国等多个不同国家的多组队列进行验证,通过脑脊液蛋白质组学鉴定其
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亚型。结果观察到,与上面的发现队列中的比例相近,27.9%的
AD
患者为亚型1,35.5%为亚型2,5.8%为亚型3,17.1%为亚型4,16.6%为亚型5,且特征相符。 多国大型队列中验证5种
AD
亚型 这些结果意味着,基于脑脊液确定患者
AD
亚型或有助于选择个体进行特定的治疗。例如,亚型1的患者可能受益于针对
TREM2
的治疗,亚型2需要先天免疫抑制剂,亚型3需要恢复RNA功能,亚型4可能从抑制单核细胞浸润中受益,而亚型5需要针对脑血管的治疗[3]。 同时,某些治疗产生的副作用也可能取决于亚型。例如在抗体治疗,虽然抗体可能更容易穿过亚型5患者的血脑屏障,但这些人发生
脑出血
的风险也会增加[3]。 总之,提到
AD
,我们总会下意识将其认定为单一一种疾病进行治疗。而这项研究不仅揭示了
AD
在分子层面的复杂性,也为
AD
的个性化医疗提供了新的视角。随着研究的深入,我们有望更好地理解
AD
的复杂机制,并为患者提供更有效的治疗方案。 参考文献:[1]Tijms, B.M., Vromen, E.M., Mjaavatten, O. et al. Cerebrospinal fluid proteomics in patients with Alzheimer’s disease reveals five molecular subtypes with distinct genetic risk profiles. Nat Aging (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-023-00550-7[2]Tijms BM, Gobom J, Reus L, Jansen I, Hong S, Dobricic V, Kilpert F, Ten Kate M, Barkhof F, Tsolaki M, Verhey FRJ, Popp J, Martinez-Lage P, Vandenberghe R, Lleó A, Molinuevo JL, Engelborghs S, Bertram L, Lovestone S, Streffer J, Vos S, Bos I; Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative (ADNI); Blennow K, Scheltens P, Teunissen CE, Zetterberg H, Visser PJ. Pathophysiological subtypes of Alzheimer's disease based on cerebrospinal fluid proteomics. Brain. 2020 Dec 1;143(12):3776-3792. doi: 10.1093/brain/awaa325本文作者丨张艾迪
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机构
-
适应症
阿尔茨海默症
轻度认知障碍
痴呆
[+2]
靶点
TAU
TREM2
BIN1
[+10]
药物
仑卡奈单抗
标准版
¥
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