TREM2

▎药明康德内容团队编辑随着Leqembi获批为阿尔茨海默病（AD）治疗领域带来的显著进展，神经病学（Neurology）领域近年来受到业界的高度关注。这一趋势不仅促进了大型交易的频繁发生，也推动了临床研究积极进展。近日，行业媒体Evaluate发布了一份行业报告，深入分析了神经病学领域内的交易动态和研发趋势。在今天的文章里，药明康德内容团队将结合公开资料，与读者分享其中的精彩内容。点击文末“阅读全文/Read more”，即可访问报告原文网址。近年神经病学领域的大型收购与交易趋势神经病学是一门专注于神经系统疾病的医学分支，涵盖了从退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）到癫痫、抑郁症、偏头痛、疼痛管理，乃至众多罕见疾病的广泛领域。相较于如癌症这样的高关注度领域，神经病学在过去数十年里获得的投资相对缺乏，这导致了大量未竟医疗需求。这种投资不足的背景，结合持续的精神健康危机和有限的治疗选择，为神经病学领域带来了独特的市场机遇和挑战。图片来源：123RF2022-2023年间，神经病学领域的并购活动活跃，其中较为突出的例子包括百时美施贵宝（Bristol Myers Squibb）以约140亿美元收购Karuna Therapeutics，此举旨在将精神分裂症疗法KarXT（xanomeline-trospium）纳入其产品管线，该药物的新药申请（NDA）已被美国FDA受理，有望在今年获得批准。艾伯维（AbbVie）则在去年12月以约87亿美元收购Cerevel Therapeutics，进一步加强艾伯维在神经病学领域的布局。此外，渤健（Biogen）以约73亿美元收购Reata Pharmaceuticals，获得了其针对弗里德赖希共济失调症的药物Skyclarys（omaveloxolone）。辉瑞（Pfizer）公司也加大了在神经病学领域的投入，于2022年以总计约116亿美元收购Biohaven Pharmaceutical，增强了其偏头痛治疗产品组合。这一系列并购案例不仅展示了大型医药企业在神经病学领域的布局，也凸显了该领域积极的发展前景。尽管过去神经病学曾经面临投资不足的挑战，但如今它正吸引着大型药企的集中关注和大规模投资。▲2014-2024年间，神经病学领域內＞10亿美元的交易活动（药明康德内容团队制表，数据来源：参考资料[1]）回顾近年来神经病学领域的交易活动，显而易见的一种趋势是医药公司对于“低风险、后期研发阶段项目”的偏好。神经病学药物开发的历程充满了挑战，多个项目在研发过程中曾遭遇了不可预见的挫折，凸显了该领域内药物开发的固有不确定性和高风险。鉴于此，相较于那些仍处于探索初期、前景充满不确定性的新药项目，大部分医药公司更倾向于投资于那些已经进入到后期研发阶段、相对风险更低的项目。这种策略反映了企业对于风险管理的审慎态度，以及在资本投入时寻求更高确定性的倾向，有些公司甚至避免涉足处于中期临床研究阶段项目的风险，倾向于在药物研发进展到更加成熟和风险更可控的阶段进行投资或并购。除了频繁的并购活动外，近年来神经病学领域的融资活动也十分活跃。在2024年3月，Engrail Therapeutics完成了1.57亿美元的B轮融资。而就在不久前，Alto Neuroscience也成功完成了初次IPO交易。2023年9月，Neumora Therapeutics也实现了上市，募集资金高达2.5亿美元。Neumora的主要产品navacaprant目前正处于针对抑郁症的3期临床试验阶段，该公司预计这一关键试验结果将为预定于2025年递交的新药申请提供支持。这些融资活动凸显了产业在神经病学领域的高度活跃性，也展示该领域在医药研发和创新方面的巨大潜力。图片来源：123RF神经病学领域的新药研发趋势随着科技的不断进步以及我们对人脑复杂机制的深入理解，神经病学领域正处于一场创新疗法和药物开发的浪潮中。在此过程中，一些关键趋势尤为突出：首先，药物的选择性变得更加精准，能够特异性地调节特定的神经通路或受体，旨在降低副作用并提升治疗效果。其次，致幻药物在精神疾病治疗中的潜在应用正受到重新评估，特别是在治疗抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）方面。此外，人工智能（AI）技术正助力脑部药物的发现和开发，加速了新药候选分子的筛选和优化过程。同时，对新分子和创新作用机制的探索正不断扩大治疗工具箱，为患者提供更多的治疗选择。这些进展共同推动了神经病学领域的创新和发展，为未来治疗带来新的希望。1.新一代药物更具选择性在开发更有效和安全的中枢神经系统药物方面，药物选择性的提高是一个重要因素。以强生公司（Johnson & Johnson）的aticaprant和Neumora公司的navacaprant为例，这两种药物针对Kappa阿片受体（KORs）的选择性上优于对μ或δ等其他阿片受体亚型，展现了对KORs的高度特异性。这种特性使得这两种药物在治疗重度抑郁症的3期临床试验中表现出潜力，并且还有望扩展到治疗焦虑症和药物滥用等领域。这种对特定受体的高选择性不仅提高了治疗的针对性，也有望减少潜在的副作用。2.重新思考致幻药物的药用价值近来，迷幻药物的医疗用途得到了重新评估和认可。今年2月，美国FDA宣布受理Lykos Therapeutics（前MAPS公益公司）为3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺（MDMA）递交的新药申请，用于治疗PTSD。该申请还获得了FDA授予的优先审评资格，预计审评结果将于今年8月11日之前发布。新闻稿指出，若该药物获批，它将成为第一款MDMA辅助疗法，同时也是首个获批的迷幻药辅助疗法。此外，Compass Pathways公司的在研裸盖菇素（psilocybin，致幻蘑菇中的致幻成分）疗法在2期临床试验中取得了积极结果，目前已进入治疗耐药性抑郁症的3期临床试验。大麻也正式进入医疗领域。例如，Jazz Pharmaceuticals的癫痫发作药物Epidiolex（cannabidiol，大麻的一个主要非致幻成分）在2018年获得FDA的批准上市，治疗两类罕见而严重的癫痫。新闻稿指出，这是首款获美国FDA批准上市的含纯化大麻提取物的新药。人们对致幻剂疗法潜力的兴趣与日俱增，促使FDA在2023年年中起草了指南草案，以支持相关临床研究，这标志着迷幻药物作为治疗手段就正在逐步正规化和科学化。3.AI辅助神经药物开发2024年，Alto Neuroscience成功地募集到1.29亿美元上市。Alto公司以“人工智能驱动的大脑精准医疗”为其核心理念，专注于AI辅助精准药物开发。其成功的融资活动背后是基于该公司主打项目展示出的积极研究数据：公司的ALTO-300项目相关研究显示，采用脑电图（EEG）生物标志物辅助筛选的患者相较于未使用EEG筛选患者获得了更大的益处。在神经病学领域，精准医疗仍处于起步阶段。然而，新兴的测序技术、传感器工具以及更为强大的数据分析能力正助力科学家们深入解析大脑的复杂机制。值得关注的是，2024年初，美国FDA批准了一项名为BrainSee的人工智能临床测试，专门用于阿尔茨海默病。该测试结合大脑成像技术和认知评估，旨在预测患者从轻度认知障碍进展到痴呆症的可能性，标志着人工智能在神经病学领域应用的一大进步。图片来源：123RF4.新靶点，新机制随着基因研究在神经病学领域的深入，新的治疗靶点不断涌现。例如，Denali Therapeutics和渤健合作开发的LRRK2靶向抑制剂BIIB122/DNL151，目前处于治疗帕金森病的2b期试验阶段。另外，Alector Therapeutics正在与艾伯维合作进行一项2b期临床研究，评估其TREM2靶向疗法AL002用以治疗阿尔茨海默病的作用。此外，Alector还与GSK达成合作，共同开发两款progranulin靶向单抗AL001和AL101以治疗神经退行性疾病。Lexeo Therapeutics正在研发的基因疗法LX1001，旨在通过递送APOE2基因—一种具有保护作用的基因——来降低携带纯合APOE4基因患者罹患阿尔茨海默病的风险。该候选药物目前正在进行1/2期临床试验，初步研究数据表明，接受低剂量LX1001治疗的患者脑脊液中的APOE2蛋白表达增加，在超过12个月的随访期内，两名患者的脑脊液中tau蛋白和磷酸化tau蛋白水平与基线相比降低，这两种蛋白是反映阿尔茨海默病患者大脑关键病理变化的生物标志物。图片来源：123RF神经病学领域的弄潮儿在神经病学领域的创新浪潮中，众多公司凭借其独特的技术优势和丰富的产品线，促进了该领域的快速发展，并为治疗神经病学相关疾病提供了更广泛的选择。接下来，我们将介绍几家近年来专注于神经病学领域的公司。Neurocrine BiosciencesNeurocrine Biosciences专注于为患有神经性、神经内分泌性及神经精神疾病的患者开发新型治疗方案。该公司的产品组合多样化，包括已经获得FDA批准的Ingrezza，这是一款已获批用于治疗迟发性运动障碍和亨廷顿病相关舞蹈症的药物。除此之外，Neurocrine还拥有一系列正处于中到后期临床开发阶段的候选疗法。▲Neurocrine Biosciences在研管线（图片来源：Neurocrine Biosciences官网）Acadia PharmaceuticalsAcadia公司已有2款药物获得FDA批准，分别是Nuplazid（pimavanserin）和Daybue（trofinetide）。根据Acadia公司官网，pimavanserin是美国FDA批准的首个用于治疗帕金森病精神病相关幻觉和妄想症状的处方药。值得一提的是，该药物针对精神分裂症的阴性症状的适应症目前正处于3期临床研究中，此前公布的2期试验结果表明，当与现有抗精神病药物联合用药治疗精神分裂症患者时，该药物显著改善了患者在NSA-16量表上的表现。Acadia预计在2024年获得pimavanserin的3期研究的顶线结果。Daybue则是Acadia公司的第二款获批产品，它在2023年3月获得FDA批准用于治疗Rett综合征成人和2岁以上儿童患者，成为FDA批准的首款治疗Rett综合征的药物。▲Acadia Pharmaceuticals在研管线（图片来源：Acadia Pharmaceuticals官网）Alector TherapeuticsAlector公司的研发管线包含3个处在临床阶段的潜在“first-in-class”项目，这些项目吸引了包括GSK和艾伯维在内的大型医药公司的合作。其中，AL001和AL101是与GSK合作开发的两种新型单抗。AL001目前正在进行一项关键性3期临床试验，用于治疗因GRN基因突变而存在额颞叶痴呆（FTD）风险、或患有额颞叶痴呆的患者。而AL101目前则处于2期临床试验阶段，旨在治疗阿尔茨海默病。此外，Alector管线中的AL002是一种针对TREM2的在研人源化单抗，TREM2是散发性AD的一个重要遗传风险因素。该产品由Alector和艾伯维合作开发，目前正在一项2期临床试验中接受检验。▲Alector Therapeutics在研管线（图片来源：Alector Therapeutics官网）渤健渤健在神经病学领域拥有深厚的研发历史和广泛的产品组合，包括19款已经上市的产品，涵盖了多个重要的治疗领域。其中包括首款获得FDA完全批准的阿尔茨海默病疗法Leqembi，以及基于生物标志物加速批准的首款基于生物标志物加速批准的肌萎缩侧索硬化症（ALS）疗法Qalsody（tofersen）。渤健的研发管线中也不乏创新药物，如针对tau蛋白的反义寡核苷酸（ASO）疗法BIIB080，在针对轻度阿尔茨海默病患者的1b期临床试验中展现了积极结果，使其成为首款被证明可以减少tau蛋白聚集、并展现对患者临床结局有利的趋势的tau蛋白靶向药物。此外，渤健还正在开发针对LRRK2的小分子抑制剂BIIB122，展现了其在神经病学领域研发的广度与深度。Denali TherapeuticsDenali Therapeutics致力于开发治疗神经退行性疾病和溶酶体贮积症疗法。Denali拥有多样化的产品管线，其中多个项目已经步入中后期临床开发阶段。包含与渤健合作开发用于治疗帕金森病的LRRK2小分子抑制剂DNL151，与赛诺菲（Sanofi）合作研发用于治疗多发性硬化的RIPK1小分子抑制剂SAR443820/DNL788，以及基于Denali的转运载体平台技术构建的融合蛋白药物DNL310。DNL310可被成功递送到大脑从而缓解II型黏多糖贮积症（MPS II）的中枢神经系统症状。目前，DNL310正在2/3期临床试验中接受评估，Denali公司的目标是在今年完成2/3期临床试验的患者注册。大家都在看▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料：[1] EVALUATING: Neurology，Retrieved April 2, 2024 from https://www.evaluate.com/thought-leadership/evaluating-neurology/?utm_source=Eloqua&utm_medium=Email&utm_campaign=202403-CMP-TL-NEUROLOGY&utm_content=EVALPHARMA-EMN-TL-2403GL-NEUROLOGY-DLRT免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

近日，一篇发表在国际杂志Nature Cardiovascular Research上题为“TREM2 protects from atherosclerosis by limiting necrotic core formation”的研究报告中，来自维也纳医科大学等机构的科学家们通过研究调查了受体TREM2影响机体动脉粥样硬化的分子机制，以及利用激动性TREM2抗体是否能作为一种可能性的治疗性手段。动脉粥样硬化是一种血管壁慢性疾病，脂质的积累（尤其是胆固醇）能促使动脉最内层的斑块形成，这些沉积物会让血管内部变窄从而阻断血流。在最坏的情况下还会导致血凝发生，而根据受影响的血管系统部分，或许会导致心脏病发作或中风，这大约占到了全球死亡人数的三分之一的比例。多年来，研究者Alma Zernecke-Madsen博士等人一直在研究人类慢性血管疾病，他们的研究重点之一就是免疫系统，其在动脉粥样硬化的所有阶段都发挥着非常重要的作用，比如，巨噬细胞（也被称为免疫系统的清道夫细胞）就能通过摄入脂质来转变成泡沫细胞，从而在动脉粥样硬化斑块中不断积累。如今研究人员已经知道，这些泡沫细胞表面携带有TREM2受体（Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2，骨髓细胞上所表达的诱发受体2），而且这一受体能调节不同病理状态下巨噬细胞的功能，比如阿尔兹海默病、肥胖症等。然而，目前研究人员并不是很清楚受体影响机体动脉粥样硬化背后的分子机制。这项研究中，研究人员在两个不同的实验室中独立调查了TREM2对早期和晚期动脉粥样硬化及巨噬细胞功能的影响，这或许就进一步强调研究结果的可重复性。研究者认为，TREM2对于巨噬细胞摄取脂质并有效清除组织中的死亡细胞（胞葬作用，efferocytosis）非常重要，TREM2还能促进泡沫细胞的存活，通过这些机制，其似乎还控制着动脉粥样硬化病变中泡沫细胞死亡和清除之间的平衡。研究人员对于LDLR-/-小鼠提出了一种可能性的治疗方法，由于LDLR基因在这些小鼠中被敲除了，其血液中LDL胆固醇的浓度就会增加，从而就会增加小鼠患动脉粥样硬化的风险。新发现！TREM2抗体或是人类动脉粥样硬化发生的新“选手”。图片来源：Nature Cardiovascular Research (2024). DOI:10.1038/s44161-024-00429-9文章中，研究人员利用名为4D9的激动性TREM2抗体来治疗小鼠，其能增强TREM2的活性，而利用这种激动性的抗体来刺激TREM2或能减少动脉粥样硬化斑块中坏死性核心（necrotic cores）的形成。研究者认为，TREM2的保护性功能非常重要，因为死亡斑块细胞的积累能明显影响堆积物的稳定性，从而就会影响动脉粥样硬化患者的临床并发症。这或许意味着，如果过多的细胞发生死亡而且受损的细胞并未被有效移除，炎症和随后的有害影响就会接踵而至，然而，通过给予4D9，就会有很少的细胞发生死亡且在坏死性核心中积累。此外，研究人员还收集了动脉粥样硬化中的TREM2和血清的相关数据，血液中的可溶性TREM2（sTREM2）或与患者的颈动脉斑块的进一步生长有关。结合对临床前动物模型的研究结果，研究者指出，TREM2或许在诊断上和在治疗上都是有用的，当然这还需要未来几年进一步深入研究。目前研究人员正在通过联合研究调查TREM2在诸如心肌梗死和心力衰竭等其它人类心血管疾病中的重要功能和角色。参考文献：Piollet, M., Porsch, F., Rizzo, G. et al. TREM2 protects from atherosclerosis by limiting necrotic core formation. Nat Cardiovasc Res (2024). doi：10.1038/s44161-024-00429-9本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！

*仅供医学专业人士阅读参考髓系细胞触发受体（TREM）家族在单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、小胶质细胞、破骨细胞等髓系细胞上特异性表达，参与调节先天免疫反应，比如由衰老引起的诸多炎症反应。其中，家族成员TREM2近年来成为阿尔茨海默病（AD）研究领域的热点。 TREM2被认为是AD中的一个保护性因子，通过促进β-淀粉样蛋白（Aβ）的清除和抑制炎症反应，来维护小胶质细胞的正常功能，从而对抗AD的发展。全基因组关联研究（GWAS）的证据指明，TREM2的功能缺失变异与AD风险提高相关。 相比之下，另一个家族成员TREM1在AD机制中扮演的角色存疑。与TREM2的炎症抑制的职责完全相反，TREM1负责放大炎症信号，促进促炎因子、活性氧的产生。因此很难不怀疑，两者在AD机制中扮演着相反的角色：TREM2作为保护因子，而TREM1则可能加剧疾病的发展。 今日发表在《自然·神经科学》杂志上的论文，揭示了TREM1的真面目[1]。 美国斯坦福大学的Katrin I. Andreasson及其同事们发现，TREM1在衰老或Aβ沉积病理下，会破坏巨噬细胞和小胶质细胞的代谢，从而加速AD进展。TREM1缺陷可以将衰老巨噬细胞的代谢和免疫功能恢复至年轻状态，并减少炎症反应和认知衰退。 论文首页截图 在这项研究中，Katrin I. Andreasson等人先是在小鼠实验中观察到，随着年龄增长，小鼠血液和大脑中的TREM1表达上升。敲除Trem1基因后，老年小鼠（18个月）的炎症水平与年轻小鼠（3个月）相近，在识别新物体、逃离迷宫等认知测试中具有相似的表现。 通过流式细胞术检测发现，与外周髓系细胞相比，位于大脑中的小胶质细胞表面TREM1表达水平相对较低。另一方面，转录组学等结果提示，老年小鼠中，TREM1缺失主要是帮助巨噬细胞的基因表达“年轻化”，而对于小胶质细胞的影响可以忽略不计。因此研究者们认为，TREM1驱动的认知衰退，而且很大程度上是由外周血中的巨噬细胞所介导，小胶质细胞贡献很小。 最近的研究表明，年龄增长会引起巨噬细胞的代谢受损，导致免疫系统过度激活和促炎状态。在这里，研究者们利用代谢组学分析发现，TREM1缺失显著逆转了老年小鼠巨噬细胞的新陈代谢，具体表现为ATP合成、电子传递和氧化磷酸化相关的基因表达增加，糖酵解反应恢复至正常，线粒体数量增加、结构完整等。 TREM1缺失对巨噬细胞的影响除了衰老，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积也是AD的主要风险因素之一。 研究者们观察到，Trem1基因部分或完全表达缺失，同样能够改善Aβ病理小鼠模型的认知和炎症水平。从机制上来看，TREM1缺失并不会减轻Aβ沉积水平，而是减轻Aβ病理所引起的神经损伤，改善小胶质细胞的糖代谢和线粒体功能，并且维持小胶质细胞的健康形态。 TREM1缺失时小胶质细胞的健康形态得以保留值得注意的是，刚才提到过，小胶质细胞上的TREM1是否表达对其转录组学影响非常小。所以研究者们猜测，Aβ病理小鼠模型中，TREM1缺陷的神经保护作用实际上是通过改善巨噬细胞的功能来实现的，来自外周血的免疫信号穿过血脑屏障调节着小胶质细胞。 以上结果意味着，TREM1是髓系细胞的代谢和免疫反应的负调节因子，促进衰老和Aβ病理模型中认知的衰退。 最后，研究者们对比尸检报告发现，AD患者大脑中的TREM1水平高于健康人，而且TREM1水平随着Aβ斑块和神经纤维缠结的负荷增加而增加。利用来自英国生物数据库（UK Biobank）的47万人的数据分析发现，TREM2血浆水平与AD风险减少相关，而TREM1血浆水平与AD风险增加相关。 TREM1或TREM2表达与AD病理之间的关联在AD的机制研究中，髓系细胞的地位日益显现，尤其围绕TREM2得到的一系列成果备受瞩目。Katrin I. Andreasson等人完成的这项研究为我们提供了新的视角，强调了TREM1在促进认知衰老中的负面影响，并指出TREM1对认知功能下降的贡献主要是由外周髓系细胞介导，而非大脑中的小胶质细胞。 这项研究提供了新的治疗思路，或可基于TREM1将髓系细胞重编程为更健康的代谢表型，从而减缓甚至阻止阿尔茨海默病的进展。参考文献：[1]https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41593-024-01610-w本文作者丨张艾迪