礼来 替尔泊肽杀疯了，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）适应症在望

2024-06-26

临床3期临床结果

关键词替尔泊肽；OSA；研究进展近日，礼来公布了替尔泊肽治疗中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）肥胖患者III期临床试验SURMOUNT-OSA的详细结果：两项研究中替尔泊肽达到了有效性估计目标和治疗方案估计目标的所有主要终点和关键次要终点。 01 SURMOUNT-OSA研究 SURMOUNT-OSA是一项多中心、随机、双盲、平行、安慰剂主方案设计研究，旨在无法或不愿使用气道正压通气（PAP）治疗的中重度OSA肥胖成人患者（研究1）中，以及在试验期间计划继续使用PAP治疗的中重度OSA肥胖成人（研究2）中，比较替尔泊肽与安慰剂的有效性与安全性。根据主方案设计，469名受试者以1:1的比例随机分配，接受替尔泊肽最大耐受剂量10mg或15mg或安慰剂治疗，每周给药一次。主要终点是替尔泊肽在52周时呼吸暂停低通气指数（AHI）较基线的变化。数据显示：与安慰剂相比，替尔泊肽组受试者AHI平均降低了62.8%（睡眠中呼吸受限或气流完全阻塞的次数减少了约30次/小时）。此外，研究1中43.0%接受最高剂量替尔泊肽治疗的受试者达到疾病缓解的标准，而研究2中这一比例为51.5%（此处疾病缓解是指受试者达到了AHI低于5次/小时，或AHI达到5-14次/小时且Epworth嗜睡量表（ESS）评分≤10。Epworth嗜睡量表（Epworth Sleepiness Scale, ESS）是一种用于评估白天过度嗜睡程度的标准问卷）。安全性方面，替尔泊肽的总体安全性与此前报道的SURMOUNT和SURPASS系列试验的结果相似，最常见不良事件与胃肠道相关，严重程度一般为轻至中度。替尔泊肽（Tizepatide）是全球首个获批的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/ 胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，目前已获批两项适应症：改善2型糖尿病成人患者的血糖（FDA 2022.05）（商品名为Mounjaro）；辅助饮食和运动用于肥胖（BMI在30及以上）或超重（BMI在27以上，但伴有至少一种体重相关合并症，例如高血压、2型糖尿病或高胆固醇）的体重管理（FDA 2023.11）（商品名为Zepbound）。目前，礼来已向FDA递交替尔泊肽用于治疗肥胖患者中度至重度OSA的上市申请，预计年底将收到回复。值得一提的是，替尔泊肽市场表现极好，其中Mounjaro 2022年、2023年销售额分别为4.83亿美元、51.6亿美元，2024 Q1销售额为18.07亿美元。Zepbound 2023年销售额为1.76亿美元，2024 Q1销售额为5.17亿美元。OSA适应症的获批上市，将进一步加速替尔泊肽销售额的飙升。 02 阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠呼吸障碍疾病，以睡眠打鼾伴呼吸暂停和日间思睡为主要临床表现，特征是由于完全或部分阻塞导致呼吸不规则反复发作。 OSA危害巨大，可引起间歇性低氧、高碳酸血症以及睡眠结构紊乱，并可导致高血压、冠心病、心律失常、脑血管病、认知功能障碍、2型糖尿病等多器官多系统损害。此外，研究发现，未经治疗的OSA人群发生交通事故的频率升高2倍。其中普通人群的严重交通事故发生率平均每人每年为0.08%，而未经治疗的OSA人群每人每年严重交通事故发生率为0.10%～0.39%。《柳叶刀·呼吸》杂志上发表的研究显示，全球有10亿人受OSA影响，且OSA患病率随着体质量指数（BMI）和年龄的增加呈升高趋势。目前，OSA治疗手段有限，主要包括：危险因素控制（如饮食控制和加强锻炼）；体位治疗；持续气道正压通气（CPAP）；口腔矫治和外科手术治疗。其中CPAP是治疗OSA的首选方法，但对轻中度OSA患者的日间过度嗜睡的疗效很有限。药物治疗方面，当前获批药物有限，其中莫达非尼是一种促进觉醒的药物，属于肾上腺素α1受体激动剂，主要影响肾上腺素能或г-氨基丁酸能神经的传递作用，间接调节-氨基丁酸（GABA）的释放，被批准用于OSA患者经CPAP治疗后残存的日间嗜睡症状。在国内，莫达非尼属于第二类精神药物。索安非托（solriamfetol，Sunosi）是一款具有双重作用的多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（DNRI），2019年3月被批准用于治疗成人患者与发作性睡病或OSA相关的白天过度嗜睡（EDS）。整体来看，以上两款药物均属于OSA的辅助用药，不适用于OSA潜在气道阻塞的治疗。目前，除了替尔泊肽，全球还有多款新药被开发用于治疗OSA，详见下表。全球部分在研OSA新药资料来源：药渡数据库 AD109是一种包含具选择性的去甲肾上腺素再摄取抑制剂托莫西汀与抗毒蕈碱aroxybutynin的组合配方，其通过靶向OSA关键的神经通路，活化上呼吸道扩张肌，使得患者在睡眠时仍可维持呼吸道的畅通。2022年6月，AD109被FDA授予治疗OSA的快速通道资格。已公布的IIb期临床试验MARIPOSA数据显示：与安慰剂相比，AD109治疗组患者的AHI4降低了45%，达到主要研究终点。此外，使用2.5/75mg AD109的患者在PROMIS疲劳量表上表现出统计学显著改善，该量表测量日间疲劳程度及OSA对日常活动的影响。值得一提的是，与替尔泊肽相比，AD109使用更方便，仅需睡前口服一次。三贝苎鼾胶囊是宝仁堂药业开发的中药，具有散瘀化痰，解毒利咽，培元固本的功效，适用于OSA低通气综合征（痰瘀互结证），目前已进入III期阶段。 IHL-42X是屈大麻酚和乙酰唑胺的组合。已完成II期概念验证临床试验结果显示：与基线相比，使用低剂量IHL-42X，患者AHI减少了50.7%，治疗效果明显。此外，IHL-42X还能够改善患者的睡眠质量。 THX-110是SciSparc公司基于大麻素的创新药物之一，由屈大麻酚和大麻素棕榈酰乙醇酰胺组合而成。THX-110旨在刺激中枢神经系统的大麻素受体，抑制内源性大麻素的代谢降解，提高四氢大麻酚的吸收。目前，其治疗OSA的概念验证II期临床正在进行中。拜耳在OSA领域也有布局，其开发的BAY2586116和BAY2253651均为新型钾离子（TASK）通道阻滞剂。临床前研究显示：钾通道阻滞剂的鼻内给药可使上呼吸道肌肉活性增加，由此稳定上呼吸道和防止塌陷。 03 总结随着全球老龄化的加剧，OSA发病率呈上升趋势。庞大的患者群体孕育着巨大的市场，据Precision Business Insights测算，2021年全球OSA药物市场规模达92亿美元，2022-2028年复合增长率预计达4%。然而，目前OSA领域缺乏有效治疗药物，不过已有多款药物进入临床试验阶段。整体来看，在研OSA药物作用机制比较多样，其中礼来的替尔泊肽进展最快，有望率先出线。此外，口服药AD109、三贝苎鼾胶囊也已进入III期临床。参考资料 1.《百亿美元市场，治疗药物缺席，困扰10亿人的“绝命鼾声”新药研发现状如何？》.药渡.2023-01-31 2.《100亿＄市场、临床紧缺，首款“呼噜神药”有望上市》.北京添易医学研究院.2022-10-27 3.《礼来替尔泊肽阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）3期临床研究结果公布》.礼来Lilly.2024-06-25