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首款
IL-15
药物获批上市,国内药企迎头赶上
2024-04-26
·
CPHI制药在线
临床结果
上市批准
细胞疗法
关注并星标CPHI制药在线==扫码进入天然提取物线上展厅== 4月22日,生物技术公司
ImmunityBio
宣布,其开发的
IL-15
超级激动剂N-803获得
FDA
批准上市(商品名:
Anktiva
),用于与卡介苗(BCG)联用治疗对
卡介苗不响应且伴有原位癌的非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)
成年患者,这些患者伴或不伴有
乳头状瘤
。 细胞因子赛道里程碑事件
N-803
是一款白细胞介素-15(IL-15)超级激动剂。
IL-15
是一种多效细胞因子,它可以和反应细胞上的IL-15受体(IL-15R)α亚基结合,具有促进T细胞、NK细胞(自然杀伤细胞)增殖与活化,诱导细胞毒性淋巴细胞(CTL)产生等作用,极大加强了药物的治疗效率。
IL-15
与
IL-5R
的特异性结合还可以激活
JAK-STAT5
信号转导分子,进而导致
PI3K
/
Akt
和
Ras
/Raf/
MAPK
等多条信号通路的级联激活,最终发挥其生物学效应。 而且
IL-15
并不会激活Treg细胞,理论上有着更小的临床副作用。鉴于这些因素,
IL-15
在
肿瘤
免疫治疗领域被赋予厚望。 不过由于
IL-15
较短的半衰期(在人体中小于1 小时)和严格的转录后调控,极大限制了
IL-15
的临床应用,药物研发困难重重。
N-803
是第一款获
FDA
批准上市的
IL-15
激动剂。
N-803
苦尽甘来终获批 从结构上说,
N-803
由
IL-15
突变体(IL-15 N72D)与IL-15受体α链和Fc受体构成。一方面,ImmunityBio引入Fc片段来延长
N-803
的半衰期,另一方面,对
IL-15
N72D位点突变来增强其生物活性。其作用机制主要是通过与βγ T 细胞受体结合直接特异性刺激
CD8
+ T 细胞和 NK 细胞,生成记忆 T 细胞,同时避免刺激调节性T细胞。与体内的天然、非复合
IL-15
相比,
N-803
具有更好的药代动力学特性、更长的淋巴组织存活时间和更强的抗
肿瘤
活性。 在一项单组、多中心的II/III期临床试验中,招募了77例经尿道切除术后的BCG无应答、高风险
NMIBC
患者。结果显示,患者的完全缓解(CR)率为62%。此外,58%达成CR患者的缓解持续时间(DOR)≥12个月,40%达成CR患者的DOR≥24个月。 基于此项研究,
N-803
获
FDA
批准用于与BCG联用,治疗对
BCG无应答且伴有原位癌
的
NMIBC
成年患者。
NMIBC
患者占所有
膀胱癌
患者的比例为75%-85%。目前,BCG是治疗这类患者的标准疗法,虽然有效,但是接受BCG治疗的患者的复发率和进展率很高。
N-803
的获批无疑具有重大意义。 回首
N-803
的获批过程,并非一帆风顺。2022年5月,
N-803
首次向
FDA
递交BLA,用于与BCG联合治疗BCG不响应的NMIBC成年患者。但在2023年5月,因第三方合同制造商(CMC)存在缺陷,
FDA
拒绝了其上市申请,并提供了解决CMC问题的建议;并要求重新提交"疗效人群的反应持续时间",以及安全性数据。 2023年10月,
N-803
重新提交了BLA申请,PDUFA日期为2024年4月23日。
N-803
的获批为布局
IL-15
赛道的药企增添了信心。 国内IL-15研发进展 根据公开信息,目前全球在研
IL-15
药物已进入临床的大约有90种,国内参与该布局的企业有
恒瑞医药
、
博际生物
、
奥赛康
等。
SHR-1501
是
恒瑞
研发的一款
IL15-IL15Ra-Fc融合蛋白
IL15
-
IL15Ra
-Fc融合蛋白,通过IgG1的Fc区域来增加半衰期。
恒瑞
通过对
IL15
以及IL15Rα各进行了一个氨基酸突变,在两者之间领入了一个链间二硫键,增加
IL15
-IL15Rα结合的稳定性。 2022年3月,
恒瑞
获NMPA批准开展一项
SHR-1501
单药或联合BCG治疗
NMIBC
的剂量递增和剂量拓展的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。
博际生物
的核心管线即是
IL-15
融合蛋白BJ-001。临床前数据表明
BJ-001
具备在表达整合素的肿瘤组织中蓄积的能力,且具有良好的安全性、可以对NK细胞和
CD8
+T细胞进行刺激和扩增,同时
BJ-001
对Treg细胞无影响。
BJ-001
的这些临床前结果使其显示出Best-in-Class的特性。 2019年,
BJ-001
在递交
FDA
后28天,就获批在美国开展临床试验,是
IL-15
领域的头部玩家。然而受到大环境和公司内部因素影响,
博际生物
陷入了困境。今年初,
博际生物
已申请公司破产清算。
奥赛康
的
ASKG315
是由其海外子公司Askgen自主研发的一种重组人
IL-15
前药-Fc融合蛋白,是细胞因子前药技术平台SmartKine孵化的第一个细胞因子类药物。 ASKG315在正常的系统循环中主要以完整的前药形式存在,可在
肿瘤
微环境中则被定点激活,从而刺激NK细胞和T细胞的扩增和激活。2022年8月,
ASKG315
在国内获批临床,用于
晚期恶性实体瘤
的治疗。 今年3月,
复融生物
的
IL-15
激动剂FL115获NMPA批准临床,拟开发治疗
不可切除局部晚期或转移性实体瘤
。
IL-15
于1994年被发现,一直被认为是一种具有极大潜力的
肿瘤
治疗分子。由于天然
IL-15
半衰期短、作用机制复杂,
IL-15
的研发一度进展缓慢,热度下降。此次
N-803
的获批,使得
IL-15
赛道再次风起。 参考来源: 1. https://firstwordpharma.com/story/5738548 2. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-nogapendekin-
alfa
-
inbakicept
-pmln-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer 3. Rosanne Spolski, et al. Biology and regulation of
IL-2
: from molecular mechanisms to human therapy. Nat Rev
Immunol
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机构
ImmunityBio, Inc.
US Food & Drug Administration
江苏恒瑞医药股份有限公司
[+3]
适应症
非肌层浸润性膀胱肿瘤
乳头状瘤
肿瘤
[+4]
靶点
IL-15
IL-5Rα
STAT5A
[+6]
药物
因奇西普
SHR-1501
鞣酸蛋白
[+5]
标准版
¥
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