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LILRB
靶点研发:行而不辍,未来可期
2023-03-01
·
药渡Daily
免疫疗法
内容提要近年来,白细胞免疫球蛋白样受体B(LILRB)因在
肿瘤
微环境中起到免疫抑制作用,逐渐受到越来越多的关注。LILRB是一种I型跨膜糖蛋白,由细胞外Ig样区、跨膜区和含有ITIM的细胞内区组成。其中,胞内ITIM基序在结合对应的配体的情况下,可经过一系列信号传导途径来抑制T细胞的激活。这一机制与其他免疫检查点蛋白如
CTLA4
,
PD-1
等类似。另外,LILRBs在免疫细胞、破骨细胞和
肿瘤
细胞等多种细胞广泛表达,并能够识别多种配体。因此具有调节
炎症
反应、免疫耐受、细胞分化过程等多种生物学功能,并在
炎症性疾病
、传染性疾病、
自身免疫性疾病
以及恶性肿瘤等多种疾病中发挥重要作用。No.1LILRB家族成员简介目前,已知的LILRBs受体包括
LILRB1
、2、3、4、5,以及一个亲缘接近的成员
LAIR1
。其中,
LILRB1
在T细胞、B细胞、NK细胞亚群和髓系细胞上广泛表达,
LILRB2
-
LILRB5
则主要在髓系细胞上面表达。
LILRB
家族成员图片来源:参考1
LILRB1
作为一种多细胞抑制免疫检查点,其在固有和适应性免疫细胞上表达。
LILRB1
介导的抑制可导致T细胞和NK细胞的增殖障碍,并产生“别吃我”信号,从而阻止巨噬细胞吞噬
肿瘤
。
LILRB2
主要表达于髓系细胞上。在
实体瘤
中,
LILRB2
可与
肿瘤
微环境中的相关配体如
HLA-G
等相互作用,增进
肿瘤
免疫逃逸。
LILRB3
是一种免疫调节跨膜蛋白,
LILRB3
的交联会抑制FcαR介导的中性粒细胞活化,并降低T细胞功能,导致免疫抑制性
肿瘤
微环境。
LILRB4
可通过NF-kB信号传导导致细胞凋亡,并通过降低磷酸酶(SHP)1磷酸化激活NF-kB信号传导导致
炎症
。
LILRB4
是治疗
自身免疫性疾病
的重要靶点,其与多种免疫疾病有关。同时,
LILRB4
还是单核
细胞白血病
的重要标志物,通过ApoE/
LILRB4
/
SHP-2
信号轴在
急性髓系白血病(AML)
细胞中支持
肿瘤
细胞浸润到组织中并抑制T细胞活性。因此,
LILRB4
是治疗单核细胞急性髓细胞白血病的重要靶点。
LILRB5
可特异性结合HLA-B7和HLA-B27重链,在高亲和力IgE受体交联后释放的细胞质颗粒中表达,
LILRB5
可能在肥大细胞炎症反应中发挥作用。No.2LILRBs全球开发格局作为一种免疫检查点分子,同时又是
肿瘤
维持因子,
LILRB
被认为是
肿瘤
治疗具有潜力的靶点,目前药企布局如下:LILRBs药物开发情况整理自公开资料JTX-8064JTX-8064是由
Jounce
公司开发的高选择性
LILRB2
抗体。临床前研究表明,
JTX-8064
的抗癌活性主要体现在两方面,一方面,
肿瘤
相关巨噬细胞(TAM)高表达
LILRB2
,JTX-8064通过阻断
肿瘤
细胞表面人类白细胞抗原
G(HLA-G)
与TAM细胞表面的LILRB2受体结合,解除TAM的免疫抑制状态,激活TAM的抗
肿瘤
活力;另一方面,JTX-8064可以增强抗原提呈细胞(APC)的功能,进而增强T细胞的免疫效力。
JTX-8064
作用机制图片来源:AACR2019MK-4830
MK-4830
是
默沙东
开发的一种全人源化免疫球蛋白G4(
IgG4
)单克隆抗体。它可特异性结合
LILRB2
,并阻断其与
HLA-G
和其它配体的相互作用。在人源化小鼠
肿瘤
模型中,研究显示
MK-4830
可显著抑制
肿瘤
生长。
MK-4830
作用机制图片来源:参考2MK-4830的I期临床试验招募了以往平均接受过三种抗癌治疗的
复发性晚期实体瘤
患者,结果显示,单药使用未观察到剂量限制性毒性,单药客观缓解率为2%(1/50人),与
PD-1
抑制剂pembrolizumab联合治疗客观缓解率为24%(8/34人),不良事件大多为1和2级。NGM707NGM707是由
NGM Biopharmaceuticals
研发的一款
LILRB1
/
LILRB2
双重拮抗剂抗体,被开发用于治疗
晚期实体瘤
。2021年12月,
NGM Biopharmaceuticals
与
默沙东
达成临床试验合作协议,拟评估
NGM707
与
pembrolizumab
联合治疗
晚期或转移性实体瘤
的潜力。除了
NGM707
外,
NGM Biopharmaceuticals
还研发了多款
LILRB
家族受体靶向药物,包括
LILRB4
抗体抗体NGM831、
LAIR-1
抗体NGM438。
NGM Biopharmaceuticals
研发管线图片来源:NGM公司官网IO-202IO-202是
以明生物
开发的国内首款靶向
LILRB4
的单克隆抗体,在
实体瘤
和
血液瘤
方面具有广泛潜力。在
实体瘤
方面,临床前数据表明
IO-202
在体外研究中具有T细胞激活作用和增强树突状细胞功能,并能在
实体瘤
体研究模型中抑制
肿瘤
生长;在
血液瘤
方面,临床前研究表明,
IO-202
可激活T细胞杀伤作用将“别杀我”信号转换为“杀死我”信号,并将“不要找到我”信号转换为“找到我”信号来抑制
血液瘤
细胞的浸润。目前,
IO-202
正处于I期临床开发阶段。
IO-202
作用机制图片来源:
以明生物
官网IO-108IO-108是
以明生物
自主开发的一款靶向
LILRB2
的全新抑制性抗体,可以以高亲和力和特异性结合
LILRB2
,并阻断
LILRB2
在
肿瘤
微环境中与
癌症
免疫抑制相关的配体的相互作用。临床前研究表明,
IO-108
可以逆转髓系细胞由于被“
肿瘤
调节”而导致的抗炎表型,并促进单核细胞分化成促炎性的树突状细胞。另外,
IO-108
还可以增强
PD-1
阻断性抗体对
CD4
+T细胞在与异体巨噬细胞共培养时的激活作用。在小鼠模型中,
IO-108
可以抑制
实体瘤
生长,并增强T细胞反应。2021年8月,
IO-108
用于治疗
实体瘤
的I期临床试验申请获FDA批准通过。当年10月,
IO-108
完成首例
晚期实体瘤
患者给药。数据表明,
IO-108
与标准免疫疗法和/或其它促免疫生成的疗法联用,在治疗无论是对T细胞检查点抑制剂耐药还是敏感的
实体瘤
时,均具有产生累积或协同效益的潜力。
IO-108
作用机制图片来源:以明生物官网BND-22BND-22是由以色列创新生物药公司
Biond Biologics
开发的一款靶向LILRB1受体的抗体拮抗剂,拟开发用于治疗
实体瘤
。临床前研究表明,
BND-22
通过靶向巨噬细胞中
LILRB1
介导的“不吃我”信号并激活NK和
CD8
+淋巴细胞,能够有效抑制
黑色素瘤
、
结直肠癌
的
肿瘤
生长,延长小鼠模型的生存期,抑制癌细胞的扩散。2021年1月,
赛诺菲
和
Biond Biologics
就
BND-22
签订了价值11亿美元的全球许可协议,
Biond
将获得1.25亿美元的现金预付款,并有权获得超过10亿美元的开发、销售里程碑付款,以及两位数的分层特许权使用费。
赛诺菲
则拥有
BND-22
的全球独家开发权益。目前,LILRBs的研发仍是国外药企布局较多,国内药企
以明生物
已崭露头角,相信随着各大药企对LILRBs的深入研究,其市场前景将会更加广阔,未来值得期待。参考来源1. https://view.inews.qq.com/a/20211015A01OT300.2. First-in-Class Anti-immunoglobulin–like Transcript 4 Myeloid-Specific Antibody
MK-4830
Abrogates a
PD-1
Resistance Mechanism in Patients with Advanced Solid Tumors Retrieved Jan01,2022, from https://aacrjournals-org.libproxy1.nus.edu.sg/clincancerres/article/28/1/57/675028/First-in-Class-Anti-immunoglobulin-like-Transcript.3. LILRB4-targeting Antibody-Drug Conjugates for the Treatment of Acute Myeloid Leukemia. Mol Cancer Ther. 2020 Sep 2.4. LILRB4 ITIMs mediate the T cell suppression and infiltration of acute myeloid leukemia cells. Cell Mol
Immunol
. 2020
Mar
;17(3):272-282.END👇关注药渡数据媒体矩阵
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机构
Jounce Therapeutics, Inc.
默沙东(上海)医药咨询有限公司
NGM Biopharmaceuticals, Inc.
[+5]
适应症
实体瘤
转移性实体瘤
自身免疫性疾病
[+7]
靶点
LILRB
CTLA4
PD-1
[+10]
药物
Anti-LILRB4 CAR-T-cell therapy ( University of Texas Health Science Center)
JTX-8064
MK-4830
[+8]
标准版
¥
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