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加州大学发现治疗
肺癌
的新药物靶点!
2023-07-13
·
生物制品圈
核酸药物
导读:
KRAS
是
肺癌
的一个常见驱动因素。为了确定
KRAS
在
肺癌
中的特异性弱点,我们对来自
Kras
突变小鼠
肺癌
模型的原生球体进行了RNAi筛选,并发现了一个表观遗传调节器含有PHD和RING指域的类生物素1(Ubiquitin-like containing PHD and RING finger domains 1UHRF1)。在人类
肺癌
模型中,
UHRF1
被敲除后会选择性地损害生长,并只在
KRAS
突变细胞中诱导凋亡。对
UHRF1
剔除的
KRAS
突变体细胞进行全基因组甲基化和基因表达分析,发现全局DNA低甲基化导致
肿瘤
抑制基因(TSG)的上调。7月5日,来自加州大学的研究团队在《Nature Communications》上发表了名为“
UHRF1
is a mediator of
KRAS
driven oncogenesis in lung adenocarcinoma”的文章,研究发现
UHRF1
在
KRAS
驱动的
肿瘤
发生中起着关键作用,可能是治疗
KRAS
突变的NSCLC和/或其他
KRAS驱动的癌症
KRAS
驱动的癌症的一个有吸引力的药物靶点。https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-39591-2研究背景 01
肺癌
是世界上
癌症
相关死亡的主要原因,大约30%的
非小细胞肺癌(NSCLC)
病例是由致癌的
KRAS1
驱动的。最近,针对特定
KRAS
等位基因的小分子药物的开发以及在
NSCLC
患者中使用这些药物的临床试验结果,重新激发了人们对直接抑制
KRAS
的兴趣。然而,直接靶向
KRAS
目前只对一部分患者可行。此外,大多数患者对直接
KRAS
抑制产生内在和获得性耐药性,这表明需要继续补充新方法来抑制
KRAS
驱动的
肿瘤
发生针对
KRAS
驱动的
癌症
的另一个途径是利用致癌基因的特定弱点。虽然全基因组RNAi或CRISPR/Cas9筛选已被广泛用于寻找
KRAS
特异性依赖,但这些筛选大多局限于在标准的二维(2D)环境下培养的成熟细胞系,可能会错过在其他生长条件下出现的漏洞。相比之下,三维(3D)培养物再现了体内
肿瘤
的更多特征,因此可能是研究
癌症
生物学的一个更好的模型。此外,三维培养物已被发现富含
肿瘤
繁殖细胞(TPCs),这是驱动
肿瘤
发生、维持和发展的一个细胞亚群。虽然在3D中使用原代
肿瘤
细胞的功能基因组筛选在技术上具有挑战性,而且产量有限,但我们推断这样的筛选策略可能具有独特的潜力,可以发现在2D筛选中没有观察到的与致癌性KRAS驱动的
癌症
有关的新依赖性。因此,我们在三维培养的原生细胞中进行了RNAi筛选,这些细胞来自于
Kras
激活和
p53
缺失驱动的
肺癌
基因工程小鼠模型(GEMM)。与正常组织相比,
UHRF1
是在许多人类
癌症
中高度表达的
E3泛素连接酶
,并与疾病的快速发展有关。
UHRF1
在细胞周期S期由DNA甲基转移酶1(DNMT1)介导的半甲基化DNA的甲基化中的作用最为突出。
UHRF1
也被认为是在
结直肠癌
的整个细胞周期中维持DNA甲基化的必要条件。研究过程 02 我们利用基因工程小鼠模型、来自这些模型的
原发性肿瘤
细胞的功能缺失RNAi筛选,以及人类
非小细胞肺癌
细胞系的三维培养,表明
UHRF1
在
KRAS
驱动的致癌过程中发挥关键作用。在体外,在
NSCLC
的小鼠和人类模型中,
UHRF1
基因敲除抑制了3D生长并导致细胞凋亡。在
肺癌
的GEM模型中,
UHRF1
的缺失导致
肿瘤
数量和
肿瘤
大小减少,并明显延长生存期,即使是在由
Kras
激活和
p53
缺失驱动的高侵略性模型中。事实上,在这些小鼠中,我们无法检测到
UHRF1
完全丧失的任何
肿瘤
,这表明
UHRF1
的表达对
肿瘤
的发展很重要。在带有
KRAS突变的肺癌
KRAS
突变的肺癌患者中,
UHRF1
的高表达与
肿瘤
抑制基因的表达反相关,并预示着患者的不良生存率。总之,我们的数据表明,
UHRF1
通过诱导TSG启动子区域的高甲基化导致其表达减少,从而有助于
KRAS
驱动的
肿瘤
发生。我们发现至少有80个
肺癌
特异性TSG受到
UHRF1
的调节。其中许多TSG是WNT/β-catenin途径的抑制剂或参与激活凋亡的基因。虽然
UHRF1
驱动的这些TSG的有限子集在体外的
肺癌
细胞系中已经被证实,但在这里我们证明
UHRF1
对TSG的表达有更广泛的影响。我们假设,这种对大量TSG的广泛影响是
UHRF1
在
肺癌
中发挥作用的原因。甲基化驱动的致瘤表型在
结肠直肠癌(CRC)
中得到了最好的描述,先前的研究也表明,
UHRF1
在CRC中起到了介导这些效应的作用。独立地讲,
KRAS
也被证明在体外驱动CRC细胞的TSG启动子高甲基化。总的来说,我们的结果表明,
肺癌
中受
UHRF1
调控的TSG与
CRC
中被认为受
UHRF1
调控的TSG不重叠,可能是由于组织特异性的影响。
UHRF1
和
KRAS
之间的机制联系仍有待完全了解。以前,
UHRF1
被预测为
肺癌
中
KRAS
的转录靶点,使用丰富的调节子分析(VIPER)虚拟推断蛋白活性。最近的一项研究,使用VIPER和CRISPR筛选的组合,也发现
UHRF1
是
胰腺癌
中最重要的基因之一,表明这种主要由
KRAS
驱动的
癌症
对
UHRF1
有特别的依赖性。在
胰腺癌
的小鼠模型中,
Kras G12D
的过度表达被证明可以诱导
Uhrf1
的表达,而在人类
胰腺导管腺癌( PDAC )
细胞系中,
KRAS
的敲除降低了
UHRF1
的蛋白水平。与这些结果一致,我们显示
KRAS
敲除导致人类
KRAS
突变的
肺癌
细胞系中
UHRF1
mRNA和蛋白表达减少。然而,伴随着环蛋白B1和
D1
的减少以及流式细胞仪的细胞周期分析,表明这些细胞处于G1期。
UHRF1
的表达以前被证明是依赖于细胞周期的,并在S和G2期达到峰值,因此,
UHRF1
蛋白的损失可能是细胞周期停滞在G1期的结果,而不是
KRAS
耗竭的直接后果。与这一假设一致,我们观察到在瞬时表达致癌
KRAS
后,
KRAS
野生型细胞系的
UHRF1
蛋白水平没有增加。此外,
UHRF1
的表达被证明是由
叉头盒家族转录因子(FOXM1)
和
细胞周期相关转录因子1(E2F1)
驱动的,这两者都是受细胞周期调节。值得注意的是,
UHRF1
本身的缺失也被证明会影响细胞周期的进展,我们观察到的
UHRF1
敲除导致DNA损伤水平的增加和细胞在S期的积累也支持了这一点。这种影响在
KRAS
突变型NSCLC细胞中也比在KRAS野生型
NSCLC
细胞中更明显,这表明前者可能对未解决的DNA双链断裂在S期的积累更敏感。虽然
UHRF1
的表达一般被认为是以细胞周期依赖性的方式调节的,但KP小鼠肺部
肿瘤
的免疫荧光成像显示
Uhrf1
存在于细胞周期的不同阶段,包括
G1
和G0,这表明其在
肺癌
中的细胞周期依赖性表达被解除。因此,我们假设
UHRF1
被突变的
KRAS
调控至少是部分独立于细胞周期的。然而,
UHRF1
的这种表达改变的确切机制将需要进一步调查。我们发现两个肺部细胞系之间受
KRAS
敲除的差异性甲基化几乎没有重叠,同时注意到与对照组细胞相比,双核甘酸(CpG)甲基化的变异性明显增加。作者还证明,由
KRAS
驱动的甲基化变化是独立于典型的
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)
信号的,指向了其他效应因子。我们的观察表明,在
肺癌
中,
UHRF1
可能是
KRAS
的一个潜在效应器,介导其在DNA甲基化的作用。先前的研究表明,在
RAS
驱动的
癌症
的临床前模型中,将抑制表观遗传调节器与抑制MAPK激酶(MEK) 或
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)
相结合是有效的,支持表观遗传调节器可能有助于
KRAS
驱动的致癌的一般概念。与此一致,我们在此表明,
UHRF1
的基因消融与
KRAS G12C
、
MEK
或
PI3K
的药物抑制相结合,在体外
KRAS
突变的
肺癌
细胞中产生协同抗增殖作用。因此,我们的工作表明,共同针对
UHRF1
和
KRAS
可能构成一种可行的治疗
KRAS突变癌症
KRAS
突变癌症的方法。研究结论 03 结果表明,
UHRF1
在
KRAS
驱动的
肿瘤
发生中起着关键作用,可能是治疗
KRAS
突变的NSCLC和/或其他
KRAS
驱动的
癌症
的一个有吸引力的药物靶点。参考资料:https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-023-39591-2
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机构
-
适应症
肺癌
肿瘤
非小细胞肺癌
[+5]
靶点
KRAS
UHRF1
p53
[+11]
药物
-
标准版
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