TIGIT抑制剂或在阻断乳腺癌骨转移中有用武之地！

2024-03-11

免疫疗法

*仅供医学专业人士阅读参考作为继PD-1/L1抑制剂和CTLA-4抑制剂后的免疫治疗“第二梯队”成员，TIGIT抑制剂在过去一年里似乎走进了发展路上的低谷，多项关键临床研究相继失利。但有没有一种可能，这背后的原因是TIGIT靶点的价值还没被充分阐明，TIGIT抑制剂还有其它应用场景呢？近日，以色列特拉维夫大学研究团队在Cancer Discovery期刊发表的最新研究成果，就提示TIGIT抑制剂或在阻断乳腺癌骨转移中有用武之地：同时抑制TIGIT通路及白介素-1β（IL-1β），可有效击破乳腺癌微环境中粒细胞与T细胞协力构建的免疫抑制状态，重新激活免疫应答，减少乳腺癌骨转移[1]。论文首页截图骨转移是晚期乳腺癌最常见的远处转移之一，对患者预后和生活质量都有非常大的负面影响，而且目前只有地舒单抗等寥寥几种药物可减少骨转移导致的骨破坏及症状，“预防和抑制骨转移”仍然是个遥不可及的目标，所以还得深入分析乳腺癌骨转移的形成机制和内部状态。从免疫微环境角度入手，确实是个不错的选择。研究者们使用了此前专门构建的自发性乳腺癌骨转移小鼠模型（4T-Bone）[2]，来分析乳腺癌骨转移过程中不同时间节点的免疫微环境组分和动态变化：从免疫细胞组成来说，骨转移灶中增多较为明显的是粒细胞等髓系细胞，这个结果不出所料，毕竟髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）也是惯犯了。但意外的是，研究者们在骨转移灶核心部位发现了大量不同亚群的T细胞浸润，其中既有细胞毒性T细胞也有辅助性、调节性T细胞。有T细胞浸润却消灭不了转移灶，说明它们整体处于被抑制的状态：T细胞激活标志物CD44、细胞毒性脱颗粒标志物CD107a表达下调，以及粒细胞中普遍富集表达的IL-1β、PD-L1等免疫抑制性分子，都可以证实这一点。骨转移灶核心部位浸润了大量功能异常的T细胞转录组学分析还显示，MDSCs（特征为CD11b+Ly6CintLy6G+）会发生转录组学重编程，特征包括免疫抑制性基因上调和细胞成熟标志物下调；与此同时，与粒细胞发生相互作用的细胞毒性T细胞（特征为CD3+CD8+），则出现了明显提示功能异常的标志物表达水平改变（如Cd44、Cxcr5等表达下调），而调节性T细胞也同时呈现免疫抑制相关的转录组学重编程。研究者们又专门评估了MDSCs与细胞毒性T细胞间的受体-配体相互作用，发现免疫检查点是两类细胞间最主要的沟通桥梁：绝大多数细胞毒性T细胞，以及CD4+T细胞和调节性T细胞的PD-1、TIGIT表达水平都显著上调，而MDSCs则相应上调了PD-L1和TIGIT配体CD155的表达，意味着MDSCs可能通过这两条免疫检查点通路，抑制了骨转移灶中的全部T细胞。MDSCs发挥抑制免疫应答、促进骨转移的关键在于PD-1/L1和TIGIT通路接下来，研究者们开始寻找破解这种局面的策略，抑制PD-1/L1和TIGIT通路的理由不用多说，但最好还能直接干预MDSCs，使它们不要呈现过强的免疫抑制表型，为此研究者们结合目前已获批的靶向治疗药物，对粒细胞表达较高的标志物进行筛选，圈定了表达水平显著上升的IL-1β，并通过实验证实IL-1β处理可显著上调PD-L1、CD155等免疫抑制功能标志物水平。那么从理论上说，联合治疗就该同时针对PD-1/L1、TIGIT两条通路和IL-1β靶点，不过小鼠实验显示，将PD-1抑制剂与后面两类靶向药物联合使用，会大幅增加小鼠发生细胞因子风暴这一严重免疫不良事件的风险，导致小鼠生存率大降，而IL-1β单抗与TIGIT抑制剂联用，综合来看是疗效和安全性相对较好的选择，能够有效激活免疫应答、预防骨转移发生。IL-1β单抗与TIGIT抑制剂联合治疗是较好的方案参考文献：[1]Monteran L, Ershaid N, Scharff Y, et al. Combining TIGIT blockage with MDSC inhibition hinders breast cancer bone metastasis by activating anti-tumor immunity[J]. Cancer Discovery, 2024.[2]Monteran L, Ershaid N, Sabah I, et al. Bone metastasis is associated with acquisition of mesenchymal phenotype and immune suppression in a model of spontaneous breast cancer metastasis[J]. Scientific Reports, 2020, 10: 13838.本文作者丨谭硕