东南大学教授佟振博：吸入制剂国产替代加速，百亿市场格局生变

2024-06-19

专利到期一致性评价

对话决策层！改良型吸入制剂有何研发难点？高壁垒吸入剂研发，如何占据竞争优势？吸入制剂此前最大的梦魇是什么？东南大学佟振博教授解释道：此类产品药械合一，难度可归结为5个维度：第一个维度是原料药，第二个维度是处方，第三个维度是辅料，第四个维度是装置，第五个维度是临床，研发团队在上述五个维度都不能有短板。其中最大的壁垒在于对原研剂型的逆向研究，比如在微尺度下，形态是什么样子的？辅料和API如何结合？这两个问题至关重要。在临床方面，吸入制剂给药方式的特殊性导致其血药浓度的达峰时间非常短。临床前研发人员对于临床方案的设计，采血点的设计需要非常精准。过程中，临床试验团队要对病人有极强的控制。吸入制剂药物和给药装置一体，对患者的操作协作性要求较高，操作熟练度会影响个体吸入效果。操作不当容易出现含喷嘴过于紧密、未完全含住吸嘴、通过鼻腔吸入、吸气过快、药物沉积于口腔等问题，从而导致BE实验结果容易受到影响，这对临床团队以及临床方案的设计执行力都是非常大的考验。而如今国内吸入制剂竞争格局正在发生剧变。此前，《超50亿吸入粉雾剂，无一家企业过评！恒瑞、健康元等皆未通过》一文感慨，吸入粉雾剂国内居然无一家企业过评，国内通过/视同通过一致性评价品种共1167个，其中吸入制剂仅13个（均为视同过评），市场几乎全被原研占据。举个例子，GSK原研的舒利迭于2001年进入国内市场，当时批准的适应症就是COPD，剂型是干粉吸入剂（DPI）；2013年，其化合物专利在国内过期，因为仿制难度超级大，没有仿制药上市。其给药装置的美国专利保护期至2016年；其气雾剂的配方及装置在欧美在2017年陆续到期。直到6月12日，国内有了首个过评的吸入粉雾剂——沙美特罗替卡松吸入粉雾剂，健康元成了国内首家完成突破的公司，这是一个里程碑的事件。吸入制剂市场如何脱困？图 | 吸入制剂主要产品全球市场图源 | 药融云数据库、药融咨询图 | 吸入制剂市场情况图源 | 药融云数据库、药融咨询 / 佟振博 / 东南大学教授工学博士、江苏特聘教授。在哈尔滨工业大学获得学士、硕士学位，澳大利亚新南威尔士大学获得博士学位，日本东京农工大学生物应用及系统工程学院助理教授，2015年回国入选江苏特聘教授。主要研究方向为呼吸道药物递送机理及吸入装置设计优化，研究成果发表在Pharmaceutical Research, Journal of Aerosol Science，The AAPS Journal等国际重要学术期刊，英文专著1部。多次被国际会议邀请作为发言人和主题发言人，并作为多个国际知名期刊的特约审稿人。在澳大利亚，日本和中国主持多项吸入药物研究与开发项目，是国际上公认的吸入制剂领域顶级专家。美国FDA吸入制剂评价方法研究项目主要参与人，中国吸入制剂指导原则制定专家组成员。 Part.01 吸入制剂市场在2018年前基本被国外呼吸巨头占据，2020年之后本土企业市场份额显著增长，对此您如何看待相关原因？佟教授：其实部分原研粉雾剂，比如舒利迭的专利早在2016年就过期了。但主要原因在于我国仿制水平没有达到，且指导原则并不清晰。美国市场也存在此类通病。美国此前已经批准了一些气雾剂和吸入混悬液、吸入溶液的仿制药，但直到2018年，FDA发布了关于定量吸入剂（Metered Dose Inhaler, MDI）和干粉吸入剂（DPI）产品质量方面的考量指南草案，中国又相对滞后一些。吸入制剂的仿制药发展进程都是相似的，国外对于仿制药的批准是从吸入溶液开始突破，到混悬液，最后是药械一体的气雾剂、粉雾剂，审批所需的时间随着项目难度递增。我国的路径也如出一辙，这是个不可避免的过程。舒利迭首个仿制药在2019年2月12日，Mylan宣布在美国正式上市Wixela Inhub(氟替卡松/沙美特罗)，而国内的首仿在2024年6月上市，晚了美国5年。首个吸入用布地奈德混悬液仿制药，TEVA公司的仿制药在2012年左右上市，国内由正大天晴于2020年首仿获批，国外仿制差不多比我们早了8年，从早8年到早5年，国内仿制申报的追赶速度是在加快的。未来粉雾剂，包括软雾剂会逐渐赶上，这个市场超越原研市场也不无可能。 Part.02 自CDE的生物等效性研究指导原则，和临床试验技术指导原则发布之后，在您看来我国吸入制剂发展有了什么样的长足进步？佟教授：2019年发布的指导原则我是全程参与的。过去，企业在没有明确指导的情况下，往往对是否进行大规模临床试验或特定研究感到迷茫。但现在，指导原则已经为不同剂型的产品提供了大致的方向，尽管具体品种可能还需要进一步讨论。例如，吸入溶液通常不需要进行临床试验，而吸入混悬液则需要进行药代动力学研究。这些指导原则不仅为企业指明了研发方向，还帮助企业在成本核算和项目规划方面有了明确的依据。它们加速了我国吸入制剂行业的发展，使企业更有信心进行投资。有了明确的指导原则，企业能够清楚地知道达到何种标准才能获得批准，从而降低了研发风险，增强了企业的研发决心。简而言之，指导原则的发布为企业提供了清晰的框架，确保了研发工作的有序进行。 Part.03 目前国内吸入制剂的仿制申报还是集中在吸入用溶液，对气雾剂粉雾剂这块申报较少，您对这一现象是如何看的？我们要如何突破气雾剂、粉雾剂的高壁垒？佟教授：美国在仿制药批准方面的经验显示，从吸入溶液到吸入混悬液，再到气雾剂和粉雾剂，批准过程是随着技术难度的递增而逐渐发展的。美国自90年代开始批准吸入溶液，进入21世纪后，分别在2000年和2010年批准了吸入混悬液和气雾剂，到了2018年，批准了首个粉雾剂。这一过程表明，随着时间的推移，药品审批的复杂性和所需时间也在增加。中国在仿制药批准方面的发展轨迹与美国相似，也是从吸入溶液开始，逐步过渡到吸入混悬液、气雾剂和粉雾剂的批准。这种逐步发展的过程是不可避免的，也是行业发展的正常趋势。要打破现状，关键在于时间和技术的进步。例如，健康元公司最近获批的国内首个粉雾剂，标志着我国在粉雾剂仿制药领域的一个新起点。这不仅预示着我国在粉雾剂领域的技术进步，也预示着未来几年内，将有更多的气雾剂和粉雾剂产品陆续上市。 Part.04 请您聊一下吸入制剂产业发展趋势？佟教授：目前中国市场目前规模在200亿元以上，主要是吸入混悬液占据了主要市场，其后是粉雾剂的几个大品种。目前有13个品种过了一致性评价（均为视同过评），6家进入集采。未来吸入制剂这块市场也会逐渐拓展。图 | 吸入制剂一致性评价情况图源 | 药融云数据库、药融咨询、数据截至2024.4.15 吸入制剂的发展轨迹与其他仿制药领域相似。目前，吸入溶液市场已经从初期的蓝海市场转变为竞争激烈的红海市场，许多品种的吸入溶液都有数十家企业获批，预示着未来吸入剂市场的竞争将同样激烈。包括吸入混悬液在内的产品，随着批准的厂家数量增加，竞争也将愈发激烈，逐渐向普通仿制药市场的竞争格局靠拢。然而，粉雾剂、气雾剂和软雾剂等高技术壁垒的产品仍然保持着一定的市场优势。从长远来看，吸入制剂市场的发展将呈现两大趋势：一是国产替代的增加，随着粉雾剂、气雾剂和软雾剂等产品的上市，国产产品将占据越来越大的市场份额；二是技术壁垒较低的产品将面临更加激烈的市场竞争，而技术壁垒较高的产品虽然短期内竞争较小，但未来也将逐步纳入集中采购。目前，国内许多企业正致力于改良和创新。在仿制药领域，尽管粉雾剂、气雾剂和软雾剂等高技术壁垒的产品仍具有一定的市场价值。但长远来看，市场将更加注重创新。这包括吸入纳米抗体、吸入生物药、吸入疫苗等新型制剂，以及针对新靶点的PDE3、PDE4抑制剂 PDE4抑制剂，还有改良的给药方式和新的组合配方等。因此，国内企业在吸入制剂领域的未来发展必须走改良和创新之路。当前阶段，高端仿制药，尤其是那些具有技术壁垒的吸入制剂，如粉雾剂、软雾剂和气雾剂，仍然有其市场空间。但同时，企业也必须探索改良和创新，以适应市场的长期需求和发展趋势。佟教授将于8月15-16日参与CMC交流大会，并与大家探讨《高壁垒吸入剂开发，如何占据竞争优势》。届时，佟教授将与大家共同探讨业内吸入制剂重要案例，我们诚挚邀请各位同仁参加这次论坛，与佟教授一起深入剖析行业深度内容。期待在苏州与大家相会。长按二维码加入吸入制剂沟通交流群推荐阅读