分子胶降解剂前沿速递

2024-05-01

蛋白降解靶向嵌合体IPO

分子胶是一类可以作用于蛋白间相互作用界面的化学小分子，它们通过诱导两种原本并无内在亲和力的蛋白接近并产生相互作用。如果这两种蛋白分别是靶蛋白和E3连接酶，那么就会引起靶蛋白的泛素化和降解。自2014年发现沙利度胺及相关衍生物可以诱导骨髓瘤细胞特定转录因子（IKZF1/3等）的泛素化降解机制后，分子胶降解剂便成为了药物研究领域的新宠。近年来，专注于分子胶研发的初创公司如雨后春笋般涌现，并筹集大量资金，例如，Monte Rosa Therapeutics 在短时间内完成了超过4亿美元的融资，并于2021年成功登陆纳斯达克，IPO募资约2.22亿美元，而另一家中国初创公司达歌生物也在资本寒冬下完成了两轮融资，总额达到3200万美元。分子胶降解剂体现了靶向蛋白降解（TPD）这种新兴的前沿治疗形式，具有如下优势：（1）可靶向传统“不可成药”的蛋白，比如缺乏活性位点的转录因子、支架蛋白等；（2）具有克服传统小分子抑制剂引发耐药性的潜力；（3）具有事件驱动的药理学特性，不同于传统小分子抑制剂，后者需要抑制剂与靶蛋白接触足够长时间才能发挥药效。靶向蛋白降解通常有两种形式，包括分子胶与PROTAC(proteolysis-targeting chimeras)。PROTAC通常由三部分组成: 靶向E3连接酶的配体、连接子和靶蛋白配体，其单元化的构成使得PROTAC的药物设计能遵循一定的规律，然而分子量也变得庞大。与PROTAC相比，分子胶的分子量小得多（< 500 Da），更符合Lipinski类药五原则。图1 靶向蛋白降解的两种模式：分子胶和PROTAC（来源：PNAS）虽然分子胶有许多优点，但是过去分子胶药物的发现具备一定的偶然性，而理性设计分子胶的路径仍在探索过程中，各个公司的策略有所不同。比如：Monte Rosa Therapeutics 专注于使用cereblon E3连接酶来降解特定的目标蛋白，他们利用人工智能的工具发掘可以重塑cereblon表面的小分子。Seed Therapeutics专注于选择合适的E3 连接酶，并采用一种复杂的发现流程，包括基于与目标蛋白互补性选择候选E3，在细胞体系中检测E3与目标的相互作用以及进行高通量筛选。根据Pharma ONE智能药物大数据分析平台的数据显示，目前有32款分子胶的新药项目处于活跃研发阶段，其中有6款进入临床阶段（表1）。进展最快的是Monte Rosa Therapeutics 研发的 MTX-2359，目前正处于1/2临床（NCT05546268）。MTX-2359靶向的 GSPT1，一种与 MYC 蛋白家族翻译终止因子有关的蛋白。MYC 蛋白家族是已知的人类癌症驱动因素，与多种癌症的发生和发展有关。MRT-2359 旨在通过降解 GSPT1 蛋白来治疗 MYC 驱动的癌症。表1 临床阶段分子胶新药项目来源：Pharma ONE 智能药物大数据分析平台分子胶的研究和应用是一个激动人心的领域，它代表了生物医药科技的最前沿。随着对分子胶作用机制的更深入理解，以及新型分子胶降解剂的不断涌现，我们相信这一领域将带来突破性的治疗选择，改善患者的生活质量。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

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机构

Monte Rosa Therapeutics, Inc.