被放弃的大块头偶联药物
2023-07-26
临床3期临床结果临床失败临床2期临床成功
在眼科人群对依从性的刚性需求下，VEGF靶向药物的迭代从未停止。罗氏PDS版的雷珠单抗、双抗药Vabysmo等都进一步延长了给药频率，提高了患者依从性。更加被寄予厚望的药物形式是抗VEGF的抗体-生物聚合物偶联物(ABC)，这种分子量高达950KDa的新一代抗VEGF药物可极大提高抗VEGF药物在眼睛内的持续时间，减少注射频率。Kodiak是这种新型偶联药物探索先锋，通过把抗VEGF的IgG1抗体与一种磷脂胆碱多聚物偶联，可极大的延长VEGF抗体在玻璃体内的半衰期。在体外试验中，与经典的眼内生物制剂相比，其开发的KSI-301具有更长的眼内半衰期，KSI 301与雷珠单抗和阿柏西普相比“最大抑制”（maximal inhibition）提高。在最早公司披露的Ib期临床试验中，KSI-301是一款非常有希望被推出的新一代VEGF产品，在未经治疗的湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD），糖尿病性黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）患者中，KSI-301均表现了积极的治疗效果。然而初期的效果没能成功延续至Ⅲ期临床中。去年2月23日，Kodiak报告了第一关键临床的失败，KSI-301治疗wAMD的Ⅱb/Ⅲ期临床（DAZZLE）结果显示，KSI-301相比阿柏西普（Eylea）未达到非劣性，错过主要终点，Kodiak股价受此利空影响暴跌80%。不过在8月8日，KSI-301的另一项关键临床带来好消息，KSI-301治疗RVO的Ⅲ期临床研究BEACON达到主要终点。第24周时，KSI-301对视力的改善（BCVA）不劣于阿柏西普，并且KSI-301的安全性和耐受性良好，并且没有发现新的安全信号。这个临床结果也是公司作为提交KSI-301上市申请数据中的一部分，KSI-301仍被寄予厚望。然而最近公布的两项Ⅲ期临床顶线分析结果又一次令人大跌眼镜。2023年7月24日，KSI-301治疗DME两项Ⅲ期临床（GLEAM、GLIMMER）均未达到主要终点，与接受阿柏西普组相比，接受KSI-301没有给DME患者带来明显的视力改善，此外，在这两项临床试验中还观察到患者白内障发病率的增加。开展的6个临床中，累计一半的临床失败，令Kodiak最终决定彻底放弃对该项目开发。抗VEGF市场展现新格局在新一代抗VEGF药物的加入下，眼科市场正迎来趋势性转变，销售冠军阿柏西普将走向下坡路，新王者Vabysmo正在崛起。自2015年销售额超越雷珠单抗以来，阿柏西普便一直主导着眼科抗VEGF药物市场，销售称王8年。2019年，诺华推出的新一代抗VEGF药物Beov因为较高的眼内炎症发生率也没能动阿柏西普的地位。这种局面因为罗氏眼科重磅药Vabysmo的出现开始发生改变。2022年1月28日，罗氏/基因泰克推出了Ang-2/VEGF-A双抗VabysmoAng-2/VEGF-A双抗Vabysmo，该药不仅两次在头对头Ⅲ临床中击败阿柏西普，且在上市之后也展现了出色的市场竞争力。上市首年，Faricimab便实现了6.19亿美元销售额（5.91亿瑞士法郎），2023Q1销售额达4.67亿美元，增长迅猛。反观，阿柏西普销售额已出现接连两个季度【2022Q4 （-4%）；2023Q1（-4%）】的业绩下滑。最有望挽回销售下滑趋势的新版本阿柏西普（8mg）的推出近日也遭到监管方的拦截。2023年6月27日，再生元宣布收到了FDA就8mg阿柏西普（高剂量）三项眼科适应症生物制剂许可申请（BLAs）的完整回复函（CRL），原因是合规性问题。受此影响，8mg阿柏西普的上市将至少推迟半年的时间。另外，阿柏西普的一些专利即将到期，届时也将面临更加严重的竞争。参考出处：https://ir.kodiak.com/news-releases/news-release-details/kodiak-sciences-announces-topline-results-its-phase-3-studieshttps://ir.kodiak.com/static-files/4c03da0e-2b0f-41d0-8782-084f1ec94649眼科Ⅲ期大获成功，抗VEGF偶联药物“ABC”回归FDA拒批高剂量阿柏西普，再生元股价暴跌8%
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