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卵巢癌
治疗热门药物:
PARP
抑制剂的作用机理解析
2022-05-26
·
新浪医药新闻
卵巢癌
作为妇科
肿瘤
死亡率最高的
恶性肿瘤
,早期缺少明显症状,即使有症状也不特异,大部分患者在首次确诊时已是中晚期,
卵巢癌
的诊断5年后生存率仅为47%,死亡率与发病率的比率大于0.6,又被称为“沉默的杀手”。 相关数据显示,全球每年新增
卵巢癌
病例接近30万,死亡人数达14万。其中2020年
卵巢癌
新发病例31万例,中国6万例,
卵巢癌
成为女性较为高发的凶险癌种,
晚期卵巢癌
的复发率高达85%,严重威胁着全球女性的生命健康。
浸润性上皮卵巢癌
5年生存期 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 但近几年来,随着多聚ADP核糖聚合酶(PAPR)抑制剂的问世和临床应用,
卵巢癌
的治疗进入了一个全新的治疗模式,从以往的“手术+化疗+观察等待”模式进入到了“手术+化疗+维持治疗”的全程管理模式,使得
卵巢癌
治疗突破瓶颈,并迈入了精准治疗时代。 那么
PARP
抑制剂究竟是一种什么样的物质,如何发挥作用?本篇文章我们就来介绍一下
PARP
抑制剂及其作用机理。 一、DNA损伤修复的重要机制 DNA 作为细胞生命活动最重要的遗传物质,保持其分子结构的完整性和稳定性对于细胞的存活和正常生理功能的发挥具有重要意义。而人体内的细胞DNA每天都会经历各种类型的损伤,因此这些损伤需要及时的修复才能确保人体细胞功能的正常运行。 于是细胞建立了一套复杂而精确的调控机制来应对这些损伤,主要包含:单链断裂、碱基错配、碱基损伤、双链断裂、链间交联、链内交联等损伤类型。 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 当DNA出现以上各种损伤类型,细胞能启动六条修复通路来分别应对不同形式的损伤: (1)直接修复(direct repair ,DR)通路,修复O6-烷基鸟嘌呤引起的损伤 (2)碱基切除修复(base excision repair,BER)通路,针对氧化还原或烷基化引起的碱基损伤 (3)核苷酸切除修复(nucleotide excision repair,NER)通路,修复辐射、化学药物或蛋白-DNA 交联引起的核苷酸水平的损伤 (4)碱基错配修复(mismatch repair,MMR)通路,纠正错配碱基 (5)同源重组修复(homologous recombination repair,HR) (6)非同源的末端连接(non-homologous end joining,NHEJ) 二、DNA损伤修复与
肿瘤
的发生 1.DNA损伤修复缺陷驱动
肿瘤
发生 相较于正常组织,过度增生、增生异常及
肿瘤
组织中DNA损伤显著增多,增殖水平更高,凋亡基因
P53
失活,而驱动基因被激活,导致DNA复制压力增大及DNA 损伤尤其是双链DNA损伤增高,一方面通过ATM(ataxia telangiectasia mutated,共济失调毛细血管扩张突变)和ATR(ataxia telangiectasia and Rad3-related)等感知损伤启动DNA损伤修复机制并激活抑癌基因
P53
,诱导细胞凋亡;另一方面DNA损伤积累(尤其在DNA损伤修复缺陷时)引起基因组的不稳定,诱发新的促进
肿瘤
发生的基因突变,最终由正常组织发展为
癌症
。 2.DNA损伤感受器蛋白的药物靶向治疗 DDR(DNA damage response,DNA损伤应答)对修复通路的激活和细胞存活至关重要,而对多种DNA损伤做出应答的DDR感受器蛋白是启动修复的关键,
PARP-1
是一种关键DNA损伤感受器蛋白。 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 3.DNA损伤信号蛋白的药物靶向治疗 DDR信号蛋白触发各种使DNA损伤信号放大和多样化的翻译后修饰和蛋白复合物装配,以便能够启动适当的应答,并且能够包括:转录变化、细胞周期检查点激活、选择性剪接、参与DNA修复过程,或在大规模损伤的背景下,激活细胞衰老和凋亡通路。 以此通路为靶点的新药物的主要蛋白有:DNA-PK、
ATM
、
ATR
、
CHK1
、
WEE1
。 4.DNA损伤应答(DDR)联合策略 在许多类型的
癌症
中,有效应对DNA损伤的能力往往会丧失,DDR抑制剂可与以其他DDR蛋白或完全不同的信号通路为靶点的药物联合使用,目的是阻断癌细胞赖以生存的多种通路。 三、
PARP
抑制剂的作用机制 近年来,合成致死已成为
肿瘤
治疗领域的研究热点之一,而
PARP
抑制剂是首个利用合成致死概念在临床上取得成功的药物。同时,由于其药效显著,在多种
肿瘤
尤其是
难治性的乳腺癌
、
卵巢癌
等具有出色的表现,明显提高患者的生存质量,具有广阔的应用前景。 1.合成致死疗法 DNA损伤修复机制是诺奖级别的发现,2015年,瑞典、美国、土耳其三位科学家Tomas Lindahl、Paul Modrich和Aziz Sancar因发现DNA损伤修复的获得了诺贝尔化学奖。 DNA分子损伤通常有两种形式,一种为DNA单链断裂,一种为DNA双链断裂。DNA分子的单链发生损伤时,主要由聚ADP核糖聚合酶(PARP)、XCCR1和DNA连接酶IIIa完成修复。
PARP
抑制剂作用机制 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 讲到PARP势必会提到BRCA,那么BRCA是什么呢?常说到的
BRCA1/2
基因是抑癌基因,两个基因表达的蛋白都是细胞内用来修复DNA损伤的,对调节细胞复制、DNA损伤修复和细胞正常生长有重要作用。
PARP
的作用机制:如果
PARP
基因被抑制,患者体内BRCA基因突变使得同源重组修复无法正常的进行,最终会使得细胞凋亡。因此,BRCA和
PARP
满足了合成致死的定义,当BRCA基因突变时,DNA修复途径将依赖于PARP-1酶,而
PARP
抑制剂使得DNA无法修复最终凋亡,患者使用
PARP
抑制剂有望起到杀伤
肿瘤
的作用。但在正常细胞中有BRCA存在仍能修复DNA使得细胞存活,所以
PARP
抑制剂可作为靶向药物,选择性杀死BRCA突变细胞。 据药融云数据显示,2014年
阿斯利康
的
奥拉帕利
获FDA批准用于
BRCA突变卵巢癌
三线及以上治疗,成为全球首个按合成致死理念设计并获批的
PARP
抑制剂。此后多个
PARP
抑制剂获批上市,
PARP
抑制剂已成为
乳腺癌
、
卵巢癌
等疾病药物研发的热门方向,与其他疗法联合上也很有前景,是国内药企的热门研究领域。 2.
PARP-1
抑制剂捕获
PARP-1
的能力与其抑制
肿瘤
细胞的活性正相关
PARP
抑制剂作用机制:
PARP
抑制剂基本为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)类似物,其分子作用机理是通过与NAD+竞争性结合PARP酶的催化域活性位点从而抑制PARP酶活性。 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 (1)
PARP-1
抑制剂通过与
PARP-1
的CAT(catalytic domain,C端催化域)竞争性结合,抑制其催化活性,使SSB(single strand break,单链断裂)得不到及时修复,产生DSB(double strand break,双链断裂); (2)
PARP-1
抑制剂通过抑制
PARP-1
的自身PAR(
poly
ADP ribosylation,聚-ADP核糖基化)修饰、与CAT结合导致
PARP-1
变构,增强
PARP-1
与损伤DNA的结合强度,将
PARP-1
“捕获”于损伤DNA上,使细胞核中其他
PARP-1
难以与损伤DNA结合,进一步阻断DSB的可能修复途径,促进细胞凋亡。 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 四、
PARP
家族分类及其主要功能
Poly
(ADP-ribose) polymerase (PARP) ,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶,是参与聚腺苷二磷酸核糖(
poly
(ADP-ribose),PAR)合成的酶,即一种ADP-核糖通过核糖基化-核糖键相连的多聚体。 1.
PARP
家族分类 (1)依据结构和功能的不同 ①DNA依赖性PARPs:包括
PARP1
,
PARP2
,和
PARP3
②
端锚聚合酶(TankyRASe)
:包括
PARP5a(TankyRASe 1)
,
PARP5b(Tankyrase2)
③CCCH(即Cys-Cys-Cys-His)PARPs:包括
PARP7
,
PARP12
,
PARP13
④macroPARPs:包括
PARP9
,
PARP14
,
PARP15
⑤其它PARPs:
PARP4
、
PARP10
、
PARP11
、
PARP6
、
PARP8
、
PARP16
图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 (2)依据修饰基团是ADPR单体(MAR)还是其聚合物(PAR)) ①单ADP-核糖化(mono ADP-ribosylation, MARylation):家族中的大多数其他酶只能构建单个ADP核糖(ADPribose)单元,因此被归类为mono(ADP-ribosyl)ases(MARs),即,单ADP核糖化酶; ②聚ADP-核糖化(
poly
ADP-ribosylation, PARylation):PARP家族中,
PARP1
、
PARP2
、
PARP5A
和
PARP5B
能够合成多个ADP核糖单元,即,聚ADP核糖化酶。 2.
PARP
家族主要功能
PARP
家族包括18个成员参与许多细胞过程,它们的催化区域具有同源性,但在细胞功能中发挥的功能差异很大。 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 (1)
PARP
家族蛋白功能 ①细胞黏连和运动 ②精子形成 ③细胞膜及细胞核形成 ④先天免疫 ⑤转录调控 ⑥细胞应激反应 ⑦染色体结构重塑 (2)病理学功能 ①促进
炎症
发生 ②抵抗衰老 ③
肿瘤
治疗的靶基因 3.最典型的
PARP
家族成员
PARP-1
PARP-1
抑制剂的靶向治疗是现阶段国内外研究的热点之一。
PARP-1
是最典型的
PARP
家族成员,在
PARP
家族中发挥90%以上的功能,由 1014个氨基酸残基组成,包括3个结构域,N端DNA结合域( DBD) 、中间自调节域( AD) 、C 端催化域( CAT) 。 PARP1蛋白的多种功能 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 其中N端DNA结合域包括3个锌指基序和DNA链断裂敏感元件( NLS) 。ZnⅠ,ZnⅡ识别损伤 DNA,ZnⅢ参与结构域之间的联系,活化蛋白。中间自调节域包括一个
BRCA1
的羧基端(DNA修复和细胞信号转导) 并有Capase-3酶切功能。C端催化域包括一个富含色氨酸-甘氨酸-精氨酸域(WGR)、α螺旋结构域(HD)ADP核糖转移酶结构域(ART)。
PARP1
蛋白结构示意图 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》
PARP-1
的功能及作用机制: ①参与 DNA 损伤修复:PARP-1介导的碱基切除修复(BER)在DNA单链损伤中发挥主要作用 ②作为细胞凋亡信号 ③参与基因转录调控
PARP
家族信息汇总 图片来源:药融云《多聚ADP核糖聚合酶(PARP)靶点市场及研发分析报告》 资料来源: [1] Postel-Vinay S , Vanhecke E , Olaussen K A , et al. The potential of exploiting DNA-repair defects for optimizing lung cancer treatment[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2012, 9(3):144-155. [2] Jianfang, Liu, Tara, et al. [J]. Cell, 2018, 173(2):400-416.e11. [3] Andrea Marchetti[J]. Cancers,2022 [4] Iain A. Richard. [J]. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2022 [5] Min A , Im S A . [J]. Cancers, 2020, 12(2) [6] Rouleau M , Patel A , Hendzel M J , et al. [J]. Nature Reviews Cancer, 2010 [7] Min A , Im S A .
PARP Inhibitors
as Therapeutics: Beyond Modulation of PARylation[J]. Cancers, 2020, 12(2) 结语: 目前,
PARP
抑制剂作为一线维持治疗药物完成了多项Ⅲ期临床随机对照试验,疗效显著,无论是在一线维持治疗还是铂敏感复发维持治疗阶段,
PARP
抑制剂都能显著延长
卵巢癌
患者无进展生存(PFS)期。 据药融云数据统计,目前国内有4种
PARP
抑制剂已获批上市,分别是
奥拉帕利
、
尼拉帕利
、
氟唑帕利
和
帕米帕利
。虽然这四种
PARP
抑制剂有着类似的抗
肿瘤
机制,但由于化学结构彼此相去甚远,因此药理特性存在显著的不同。 充分了解
PARP
抑制剂的作用机理,尤其是
PARP
捕获,对其在其他瘤种中开展的临床研究及开发下一代
PARP
抑制剂并拓展其适应症将会有巨大的意义。
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机构
AstraZeneca PLC
适应症
卵巢癌
癌症
乳腺癌
[+1]
靶点
PARP
p53
PARP1
[+21]
药物
奥拉帕利
Pegacaristim
3-Aminobenzamide
[+3]
标准版
¥
16800
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