Moderna:IL-12 mRNA-LNP蛋白替代疗法临床结果分析

2024-03-28

信使RNA临床结果临床1期

导读：IL-12是一种天然存在的细胞因子，在人体对癌症的免疫抑制过程中起着关键作用。然而在人体可耐受剂量下，重组IL-12蛋白在临床试验中无法显示其预期的治疗效果，且全身性给药存在安全性问题。因此，人们开始利用各种递送系统探索IL-12肿瘤局部和瞬时基因表达，从而避免毒性。在上期内容中，菌菌介绍了Hewitt及其同事采用脂质纳米颗粒（LNP）局部递送IL12-mRNA在小鼠模型中实现了IL-12表达和抗肿瘤功效【耀文解读】Moderna:IL-12 mRNA-LNP蛋白替代疗法抗瘤作用机制，为后续临床试验开辟了道路。本期内容菌菌将重点介绍 IL-12 mRNA-LNP（MEDI1191）的首次临床试验结果。01IL-12mRNA（MEDI1191的序列特征）Moderna与阿斯利康合作开发了人源 IL12 mRNA-LNP（MEDI1191），由人 IL12A 和 IL12B mRNA 序列组成，IL12B 和 IL12A序列通过柔性接头序列连接，以生成单链IL12p70。有意思的是，他们还在在IL-12 mRNA 3′ UTR 中掺入了一个 miR122 结合位点，用来抑制MEDI1191 mRNA在肝脏细胞的表达，但是，不会影响其在肿瘤细胞中的表达。02MEDI1191临床试验方案MEDI1191 (IL-12 mRNA)是一种脂质纳米颗粒(LNP)配方疗法，专为肿瘤内(IT)注射而开发，旨在驱动局部IL-12产生并诱导麻醉性抗肿瘤活性。在临床前模型中，IT IL-12 mRNA诱导有效的TH (1)介导的抗肿瘤反应，并通过PD-L1阻断进一步增强：【耀文解读】Moderna:IL-12 mRNA-LNP蛋白替代疗法序列设计与验证、【耀文解读】一文读懂|IL-12 mRNA蛋白替代疗法实体瘤研究进展2019年，AstraZeneca全资子公司MedImmune LLC发起了一项多中心、开发标签的I期临床试验（NCT03946800），分为剂量递增实验和剂量扩增实验，用来评估MEDI1191 IT（瘤内注射）与 durvalumab 1500 mg Q4W IV（静脉注射）序贯或同时联合治疗浅表和深部病变的晚期实体瘤的安全性和有效性。剂量递增实验的主要终点是安全性，并确定最大耐受剂量和药效学活性剂量。次要终点包括疗效（疾病控制率DCR、缓解持续时间、缓解时间、无进展生存期PFS 和总生存期OS）、药代动力学和免疫原性。2.1 临床试验受试者条件•年龄≥18岁•经组织学或细胞学证实为晚期实体瘤•除了计划注射的病变部位，还存在至少1个可通过固体肿瘤反应评估标准（RECIST）v1.1测量的病变•在复发/转移性疾病的标准系统治疗中表现出难治性受试者基线特征2.2 治疗方案分为Part1A和Part1B，Part1A为序贯治疗，Part1B为联合治疗。•在Part1A中，病人在治疗第1天和第22天分别在瘤内注射MEDI1191，接着，在第43天，静脉注射durvalumab，最后，每隔4周注射durvaluma。•在PartB中，病人在治疗第1天、第29天及第57天瘤内注射MEDI1191，接着每隔8周注射一次MEDI1191。在治疗第1天及往后每隔4周注射一次durvaluma。•疗程将会持续2年或者直到出现无法接受的毒性为止2.3 临床终点设定主要临床终点•在剂量递增实验中，测量MEDI1191+durvalumab序贯疗法和联合治疗的安全性和耐受性，包括不良事件（AEs）、严重不良事件（SAEs）、异常实验室参数、生命体征和心电图结果、剂量限制性毒性（DLTs）以及因毒性而中止治疗。•确定最大耐受剂量（MTD）或最高的协议规定剂量。次要临床终点•根据RECIST v1.1测量的初步抗肿瘤活性，包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR，定义为完全缓解[CR]、部分缓解[PR]和稳定疾病[SD] ≥12周）、反应时间、反应持续时间和无进展生存，以及总生存。• 根据RECIST v1.1对非靶病灶和注射病灶进行定性评估的临床活性，包括治疗远隔效应（abscopal effects），也就是局部肿瘤治疗对于远处肿瘤也产生了治疗效果，定义为在任何非注射部位的肿瘤尺寸的减小。•MEDI1191和durvalumab的全身药代动力学。•免疫原性，包括针对MEDI1191、MEDI1191衍生蛋白和durvalumab的抗药物抗体。03临床试验结果3.1 治疗时间截至2021年12月7日，共有31名患者接受了MEDI1191和durvalumab的顺序治疗（Part 1A剂量递增队列，MEDI1191剂量范围为0.1-12 μg；n=20）或联合治疗（Part 1B队列，MEDI1191剂量为1.0或3.0 μg；n=11）。在Part 1A中，15/20（75.0%）患者完成了计划的MEDI1191治疗（2次剂量）。在Part 1B中，MEDI1191的剂量不限于2次。在Part 1A和Part 1B中，14/31（45.2%）患者中止了MEDI1191治疗，最常见的原因是疾病进展（9/31；29.0%）。在Part 1A和Part 1B中，共有27/31名患者接受了durvalumab治疗；其中23/27（85.2%）患者中止了durvalumab治疗，最常见的原因是疾病进展（20/27；74.1%）。3.2 MEDI1191安全性分析截至2021年12月7日，没有发生剂量限制性毒性（DLTs），且最大耐受剂量（MTD）未达到。MEDI1191和durvalumab的安全性概况总结如下：•总体而言，30名患者（96.8%）出现了≥1次治疗相关不良事件（TEAE），其中12名患者（38.7%）出现了≥1次3/4级TEAE。没有发生5级TEAE。•最常见的TEAE包括疲劳（19.4%）、呼吸困难（16.1%）、瘙痒（16.1%）、发热（12.9%）、腹泻（12.9%）和恶心（12.9%）。•除了腹水（n=2，6.5%）外，没有发生多于1名患者的个体3/4级TEAE。•13名患者（41.9%）出现MEDI1191相关的不良事件（AE），但只有1名患者（3.2%）出现了3级不良事件（发热）。没有出现MEDI1191相关的4级不良事件。•1名患者（3.2%）出现了MEDI1191相关的严重不良事件（SAE）（2级混乱）。•7名患者（22.6%）出现了durvalumab相关的不良事件，其中2名患者（6.5%）出现了3级不良事件（发热，也与MEDI1191相关）和瘙痒。没有出现durvalumab相关的4级不良事件或SAEs。3.3 MEDI1191疗效分析从目标病灶尺寸的最佳变化情况来看，总体而言，共有3名患者出现了已确认或未确认的部分缓解（PR）：•接受MEDI1191 0.1 μg与durvalumab的顺序治疗的1名头颈部癌症患者（未确认的PR）•2名抗PD-1耐药的黑色素瘤 PD-1耐药的黑色素瘤患者：一名接受MEDI1191 0.3 μg与durvalumab的顺序治疗，持续了9个月以上的已确认PR；另一名接受了MEDI1191 3 μg与durvalumab的联合治疗，出现了未确认的PR。截至数据截断时，这两名患者的治疗仍在继续。此外，共有10名患者（32.3%）出现了稳定疾病（包括2名未确认的PR患者），13名患者（41.9%）出现了疾病进展，5名患者（16.1%）无法评估肿瘤反应。还有4名患者病灶部位消退程度超过30%，包括1名已确认的PR和2名未确认的PR，并且疾病控制率（DCR）为29.0%。3.4 药效动力学总体而言，对17名患者进行药效动力学评估研究，MEDI1191在Part1 A部分达到 3 μg，在Part1 B部分达到1 μg。与基线相比，注射 MEDI1191后，15/17（88.2%）患者的血清IL-12水平在注射后24小时内增加了≥2倍：•MEDI1191 0.1 μg导致外周IL-12水平的增加最低。•在从MEDI1191 0.1 μg过渡到0.3 μg时，没有明显的剂量依赖性。血清IL-12水平在Part1 A的3 μg和Part1 B的1 μg时达到最高。•增加的IL-12与10/17（58.8%）患者的血清IFNγ水平平行增加相关。•与其预期的作用机制一致，与基线相比，IT MEDI1191还与肿瘤浸润T细胞的增加相关，以及其他生物标志物的IT增加，表明T细胞活化增加。￮ 7/14名患者的CD3+ T细胞从基线增加了≥2倍。￮8/14名患者的CD8+ T细胞从基线增加了≥2倍。￮ 6/14名患者的增殖T细胞从基线增加了≥2倍。•IT MEDI1191导致7/14名患者的肿瘤上皮（注射部位）PD-L1表达增加了≥2倍。04总结IL-12是一种前景广阔的抗肿瘤药物。它参与了naive T细胞向Th1细胞的分化，被认为是T细胞刺激因子，可诱导T细胞增殖。同时，它可以增强对细胞毒性淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK）的激活以及增加干扰素（IFNγ）的产生。由于其促炎和免疫调节的能力，它可以使肿瘤由“冷”变成“热”。Moderna作为将mRNA技术应用到肿瘤治疗的先驱者，与AstraZeneca共同合作，致力于采用mRNA-LNP递送系统瘤内递送IL-12，发挥其应有的抗肿瘤活性，研发出MEDI1191药物，并且开启了首次临床1期试验，证实了MEDI1191的安全性和抗肿瘤活性。MEDI1191的首次临床试验数据表明，在先前接受过治疗的晚期实体瘤和皮肤或皮下病变患者中瘤内注射 MEDI1191+静脉注射durvalumab进行序贯或者联合治疗是安全且可行的。没有因MEDI1191或durvalumab而终止治疗的不良事件。MEDI1191+durvalumab组合显示出初步的临床效果，其中29.0%的患者表现出部分缓解（PR）或稳定疾病（SD）≥12周。从药效学效应来看，该药物组合可增加包外周IL-12和IFNγ水平，招募肿瘤 CD8+ T细胞，与MEDI1191预期的作用机制一致。目前，该临床试验现在正在招募具有可注射性的深部脏器病变以及表浅病变的患者。参考文献 [1] Charged residues dominate a unique interlocking topography in the heterodimericcytokine interleukin-12. https://en.wikipedia.org/wiki/Interleukin_12.[2] Lieschke GJ, Rao PK, Gately MK, Mulligan RC. Bioactive murine and human interleukin-12 fusion proteins which retain antitumor activity in vivo. Nat Biotechnol. 1997 Jan;15(1):35-40. doi: 10.1038/nbt0197-35. [3] Hewitt SL, Bailey D, Zielinski J, et al. Intratumoral IL12 mRNA Therapy Promotes TH1 Transformation of the Tumor Microenvironment. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6284-6298. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-047.[4] Cirella A, Berraondo P, Di Trani CA, Melero I. Interleukin-12 Message in a Bottle. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6080-6082. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-3250.[5] O. Hamid, M. Hellman, B. Carneiro, et al. Preliminary safety, antitumor activity and pharmacodynamics results of HIT-IT MEDI1191 (mRNA IL-12) in patients with advanced solid tumours and superficial lesions. ABSTRACT. doi:10.1016/j.annonc.2021.01.033. [6] van Coller A, Glanzmann B, Cornelissen H, Möller M, Kinnear C, Esser M, Glashoff R. Phenotypic and immune functional profiling of patients with suspected Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease in South Africa. BMC Immunol. 2021 Sep 13;22(1):62. doi: 10.1186/s12865-021-00452-6.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。