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研发 |
石药集团
SYH2038
获批临床,
SOS1抑制剂
SOS1
抑制剂全球研发进展几何?
2023-11-29
·
CPHI制药在线
申请上市
上市批准
临床申请
关注并星标CPHI制药在线 近日,
石药集团
发布公告称,该公司申报的1类新药高选择性
SOS1
抑制剂SYH2038获批临床,拟开发治疗晚期恶性肿瘤。 根据
石药集团
公告,
SYH2038
正是一种高选择性
SOS1抑制剂
SOS1
抑制剂,通过抑制
KRAS
蛋白与
SOS1
蛋白相互作用,抑制
肿瘤
细胞的恶性进程。目前全球尚无同类产品上市。临床前研究显示,该产品对药效靶点选择性高,具有良好的体内外活性和良好的安全性,极具临床开发价值。
SOS1
靶点及其抑制剂全球研发情况
KRAS
是人类
癌症
谱系中最常见的突变基因,全球约有40%-50%的
结直肠癌
患者、30%的
非小细胞肺癌
患者及80%-90%的
胰腺癌
患者存在
KRAS
突变阳性。根据弗若斯特沙利文数据,全球主要
KRAS突变阳性癌症
KRAS
突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人,并预计于2025年增长至227.6万。 目前,全球范围已有两款
KRAS
抑制剂获批上市(
安进
的
Sotorasib
和
Mirati
的
Adagrasib
),然而这两款药物仅能靶向抑制在
NSCLC
中较为常见的
KRAS G12C
的突变,对于其他更为常见的突变类型如
KRAS G12D
和
KRAS G12V
等,依然无能为力。因此,
KRAS
靶向药物存在巨大未被满足的临床需求。 图片来源:弗若斯特沙利文数据 在正常细胞中,
KRAS蛋白
受到以
SOS1
为代表的
鸟苷酸交换因子(GEF)
,和以
NF1
为代表的
GTP酶
激活蛋白(GAP)调控,在激活态(KRAS-GTP)和失活态(KRAS-GDP)中循环往复。然而,
KRAS
突变打破了这种稳态。突变的
KRAS
通过降低自身的
GTP酶
活性,限制
NF1
对
KRAS
的调控,让
SOS1
对
KRAS
的激活作用占了上风,成为调控
KRAS
的中心枢纽。 一旦
KRAS
的上游信号通路被激活,收到信号的SOS1蛋白会被立即招募到细胞膜上与KRAS-GDP结合并催化
KRAS
装载GTP,从而形成
KRAS
-GTP复合物来激活下游多条触发癌细胞增殖的信号通路。而
KRAS
-GTP复合物又可以和
SOS1
上的别构点结合,通过正反馈来增强
SOS1
的活性,激活更多的
KRAS
。
SOS1
调控
KRAS
示意图图片来源:参考来源1
SOS1
抑制是泛
KRAS
疗法的一种新方法,可以同时靶向多个
KRAS
突变,靶向
SOS1
的药物既可以抑制
RAS
蛋白的激活,又可以抑制
SOS1
蛋白的功能,从而抑制
肿瘤
细胞的恶性进程。 另外,由于
SOS1
是
RAS
信号通路的上游节点,有研究发现,减少
SOS1
的表达或抑制其活性可降低
KRAS
突变细胞的增殖率及存活率。因此,靶向
SOS1
的抑制剂不仅可用于治疗
KRAS 突变的肿瘤
KRAS
突变的肿瘤,还可克服 KRAS 抑制剂引发的耐药现象。 目前还没有一款上市的
SOS1 抑制剂
SOS1
抑制剂,广阔的市场前景让许多公司和科研团队对这一靶点进行了长期研究。
勃林格殷格翰
是在该领域进展最快的药企,代表性化合物
BI 1701963
在2019年就进入临床。
Mirati Therapeutics
、
泽璟制药
和
石药集团
等药企紧随其后,相关产品也已经进入Ⅰ期临床。 进入临床阶段的
SOS1抑制剂
SOS1
抑制剂
BI 1701963
BI 1701963是
勃林格殷格翰(BI)
研发的一款
SOS1抑制剂
SOS1
抑制剂,通过与
SOS1
结合来抑制
KRAS
活性。在非临床研究中,
BI1701963
与
MEK
抑制剂组合疗法显示出对
KRAS
信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制,该组合增强了抗
肿瘤
活性,使KRAS基因突变型
肿瘤
得以控制。 2020年8月,
BI 1701963
在国内获准开展临床,适应症为:
局部晚期或转移性结直肠癌
伴
KRAS
突变阳性患者。遗憾的是,该试验中产生的安全性、疗效和PK数据不甚理想,BI最后决定主动终止这项试验。 目前
BI 1701963
正在探索与
KRAS G12
KRAS
G12联用的安全性、耐受性、分子效应和临床活性。
MRTX0902 MRTX0902
是
Mirati
公司科学家采用基于结构设计发现的一款强力选择性SOS1口服抑制剂,目前处于Ⅰ期临床开发阶段,可能与其他针对
MAPK
/
RAS
通路的药物(包括
Adagrasib
)联合使用,让更多
KRAS G12C
突变体与药物结合,提高治疗效果。同时,
MRTX0902
也可以成为靶向其它
KRAS
突变驱动
癌症
的间接手段。临床前研究显示,
MRTX0902
与
Adagrasib
联用,在KRAS G12C小鼠模型中显著缩小
肿瘤
体积。
ZG2001 ZG2001
是
泽璟制药
开发的一种新型的口服
SOS1抑制剂
SOS1
抑制剂,属于1类新药,主要适应症是用于治疗
KRAS突变的肿瘤
KRAS
突变的肿瘤。
ZG2001
可特异性地与
SOS1
的催化区域结合,阻止其与失活状态
KRAS
-GDP的相互作用并同时阻断
SOS1
驱动的反馈,减少KRAS-GTP激活状态的形成,从而抑制
MAPK
信号通路在
KRAS
突变依赖性
癌症
中的作用,发挥抗
肿瘤
作用。
ZG2001
可以高选择性地抑制
SOS1
,阻断多种
KRAS
突变体的活性,从而具有治疗多种
KRAS突变实体瘤
KRAS
突变实体瘤的可能性。
ZG2001
在体内外实验中均展现出良好的抗
肿瘤
作用,且与
KRAS G12C
、
MEK
等抑制剂类药物联合具有显著协同增效抗
肿瘤
作用。 结语 目前进入临床阶段的
SOS1 抑制剂
SOS1
抑制剂寥寥无几,即使是首个进入临床的
BI-1701963
,其公开披露数据也不多,疗效和潜在毒性尚不明确,继续寻找高靶向性、低毒性的
SOS1 抑制剂
SOS1
抑制剂是该类药物后续研究的重点。此外,基于
RTK
/
RAS
/
MAPK
通路复杂的调控机制,临床中单独使用
SOS1 抑制剂
SOS1
抑制剂可能很难有效控制
肿瘤
的生长,探索联合用药的抗
肿瘤
效果也是未来研究的重要方向之一。 参考来源: 1. Kessler D, Gerlach D, Kraut N, McConnell DB. Targeting Son of Sevenless 1: The pacemaker of KRAS [published online ahead of print, 2021 Apr 10]. Curr
Opin
Chem Biol. 2021;62:109-118. 2. Tidyman W E, Rauen K A. Pathogenetics of the RASopathies[J]. Hum Mol Genet, 2016, 25(R2): R123-R132. 3. Baltanás F C, Zarich N, Rojas-Caba?eros J M, et al. SOS GEFs in health and disease[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1874(2): 188445. 4. Koga T, Suda K, Fujino T, et al. KRAS secondary mutations that confer acquired resistance to KRAS G12C inhibitors,
sotorasib
and
adagrasib
, and overcoming strategies: insights from in vitro experiments[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(8): 1321-1332. 【企业推荐】智药研习会12月线上课程报名金笔奖征文开启,速来投稿参与!来源:CPHI制药在线声明:本文仅代表作者观点,并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载,请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱:Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯,请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文,进入智药研习社~
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机构
石药集团有限公司
Amgen, Inc.
Mirati Therapeutics, Inc.
[+2]
适应症
肿瘤
非小细胞肺癌
结直肠癌
[+3]
靶点
SOS1
KRAS
KRAS G12C
[+9]
药物
SYH-2038
SOS1抑制剂(上海艾力斯)
索托拉西布
[+6]
标准版
¥
16800
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